基于蛋白质的pan-RAS抑制剂通过干扰素γ（IFNγ）和CD8+ T细胞介导的肿瘤坏死作用，促使雌性小鼠体内的肿瘤消退

《Nature Communications》：Protein-based pan-RAS inhibitor induces tumor regression in female mice via IFNγ and CD8+?T cell-dependent tumor necrosis

摘要

K/H/N-RAS基因的突变大约存在于30%的人类癌症中，然而大多数RAS突变体在临床环境中仍无法被有效抑制。本文介绍了一种基于蛋白质的泛RAS抑制剂RRSP-RBD，它将一种特异性针对RAS/Rap1A的内肽酶（RRSP）与一个RAS结合域（RBD）结合在一起。这种工程融合蛋白能够定位于细胞质膜上的RAS蛋白，通过切割RAS蛋白来破坏RAS与其效应因子的相互作用，从而有效抑制下游的RAS信号传导。为了实现RRSP-RBD在体内的细胞内递送，我们设计了两种具有细胞通透性的变体：基于白喉毒素的版本（RRSP-RBD-DTB）在体外表现出极低的毒性（femtomolar浓度），并在异种移植小鼠模型中引发了肿瘤消退；而基于肽类的细胞通透性版本（RRSP-RBD-TAT）在同基因小鼠模型中显示出强烈的抗肿瘤活性，且不会对正常组织造成不可逆的毒性。值得注意的是，RRSP-RBD-TAT的抗肿瘤效果高度依赖于肿瘤微环境，需要IFNγ⁺?CD8⁺?T细胞的浸润才能发挥其作用。药代动力学和毒性评估表明，RRSP-RBD在测试条件下具有良好的耐受性，进一步研究其作为泛RAS抑制剂的潜力是可行的（所有小鼠实验均采用雌性小鼠进行）。