利用统一框架解析单细胞DNA甲基组中的表观遗传异质性

《Nature Communications》：Dissecting epigenetic heterogeneity in single-cell DNA methylomes with a unified framework

摘要

单细胞DNA甲基化（scDNAm）测序为解析表观遗传异质性和基因调控机制提供了前所未有的机会。然而，大多数现有的分析方法都是从传统的单细胞测序框架（如单细胞RNA测序）改编而来的，未能充分考虑scDNAm数据的独特特征，包括大量缺失值的存在及其独特的分布模式。为了能够系统地探索单细胞分辨率下的DNA甲基化引起的表观遗传变异，我们提出了scMethCraft这一多功能分析工具包。scMethCraft通过混合神经网络整合了多视角的基因组序列特征和甲基化区域的位置信息，并迭代量化细胞间的关联，从而实现对scDNAm数据的准确建模。该工具包有助于精确重建DNA甲基化图谱，并支持一系列下游分析，包括细胞嵌入、多源数据整合、细胞类型注释、表观遗传信号增强以及差异甲基化区域的识别，从而显著促进了scDNAm异质性的识别和表征。将scMethCraft与互补的分析工作流程（如生物功能富集、组织特异性表达分析和分区遗传性评估）相结合，可以发现特定细胞亚群的生物学见解。此外，scMethCraft还识别出了现有数据库中尚未充分描述的与少突胶质细胞相关的基因，为研究潜在的生物学机制提供了表观遗传学视角。