苯乙烯三嵌段共聚物有机凝胶中的溶质扩散

《ACS Applied Polymer Materials》：Solute Diffusion in Styrenic Triblock Copolymer Organogels

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最近，由苯乙烯三嵌段共聚物和脂肪族溶剂组成的凝胶因其粘附性能和非极性化学性质而被考虑用于经皮药物输送系统（TDDSs）。过去对这些嵌段共聚物有机凝胶的研究提供了一些配方策略，以优化其粘附性、药物保留能力、体外药物释放和体内输送性能。然而，上述研究对外在性质的表征以及经验模型的使用限制了这些策略的普遍适用性。当前的研究展示了不同共聚物有机凝胶的溶质扩散性——这是一种内在的材料属性，包括具有不同共聚物分子量和浓度的凝胶，以及几种独特的溶质。此外，收集的数据集通过一个理论模型进行了拟合，该模型考虑了有机凝胶的纳米结构，包括其不可渗透的离散区域（聚苯乙烯）和由溶剂化的中间块（聚[乙烯-丙烯]或聚[乙烯-丁烯]）和凝胶溶剂组成的连续相。该模型得出了渗透物（即溶质分子或聚集体）的流体动力学半径及其通过给定凝胶的平均移动速率。对扩散性值和模型拟合参数的解释表明，共聚物浓度对溶质扩散的影响远大于共聚物分子量。例如，浓度从5 wt%增加到20 wt%时，溶质扩散性降低了50%，而在固定浓度下，分子量的影响可以忽略不计。我们的发现还强调，在设计基于有机凝胶的TDDSs时必须仔细考虑溶质聚集行为。所使用的溶质的流体动力学半径与其分子量无关（OA：282.5 g/mol，0.3 nm；SMO：428.6 g/mol，0.7 nm；AOT：444.6 g/mol，2.6 nm；STO：957.5 g/mol，0.8 nm），这是由于在凝胶溶剂中的自组装行为不同所致。我们预期，所呈现的结果和分析将有助于更有效地自下而上地设计用于TDDSs的嵌段共聚物有机凝胶。

引言

聚合物凝胶因其广泛可调的化学性质和特性而成为药物输送介质的理想选择。(1) 经皮药物输送系统（TDDSs）就是这样一种通过皮肤将所需化合物输送到体内的介质。(2) 经皮方法具有许多实际优势，包括增加便利性、降低侵入性，并能够将治疗化合物局部输送（即，在应用部位），而不仅仅是进入血液。(3) 因此，已有许多基于TDDSs的产品，包括非处方药（例如，戒烟和疼痛管理）和专用产品（例如，乳腺癌和皮肤癌治疗）。(4,5) TDDSs必须具备多种属性才能有效，包括保持和计量所需的药物/治疗化合物，并在应用部位与皮肤粘附并弹性变形。后一标准促使人们研究了几种生物相容的压力敏感粘合剂作为TDDSs的至少一种成分。(6) 由苯乙烯三嵌段共聚物（也称为热塑性弹性体)(7) 组成的材料已经作为压力敏感粘合剂被使用了一段时间，(8) 但直到最近才被考虑作为TDDSs的成分。除了共聚物外，用于TDDSs的有机凝胶还包含脂肪族凝胶溶剂，可能包括矿物油、脂肪族增塑剂和/或碳氢化合物增粘树脂。(9?12) 苯乙烯三嵌段共聚物（在这种情况下必须含有脂肪族烃中间块）与脂肪族溶剂的组合形成了一个纳米结构，该结构由离散的、几乎纯的聚苯乙烯区域（通常是球形的）组成，这些区域位于脂肪族（即中间块/溶剂丰富的）基质相中。(13,14) 此外，基质相是共聚物中间块的半稀释溶液，每个中间块的两端都与聚苯乙烯区域结合。形成这种纳米结构的关键特征是苯乙烯端块与其中间块的脂肪族特性以及凝胶溶剂之间的不相容性，以及端块浓度相对较低（约1–15 wt%）。(14) 类似的氢凝胶也可以基于含有疏水端块和亲水中间块（如聚(乙二醇)或聚甲基丙烯酸酯衍生物)(15?17) 的三嵌段共聚物合成，(15?17) 但它们的大规模生产尚未像这里考虑的脂肪族版本那样发展成熟。

先前的工作表明，苯乙烯三嵌段共聚物有机凝胶可以配制得与市售的睾酮(9)和布洛芬(12)经皮贴片的性能相匹配。此外，这些研究确定了几个有影响力的配方参数：(1) 脂肪族溶剂中增粘树脂的比例越大，总药物释放量越高，(9) (2) 脂肪族溶剂中增粘树脂的比例越大，以及共聚物浓度越高，贴片的粘附性越强，(9) (3) 共聚物分子量越低，药物释放速率和累积释放量越高。(12) 上述结论是通过实验设计因子分析得出的，并没有尝试将它们与基础传输理论或聚合物物理学联系起来。我们最近采取了几项措施来填补这一知识空白，首先开发了一种方法，可以确定通过苯乙烯三嵌段共聚物凝胶的溶质扩散性。(18) 本文展示了由不同共聚物浓度、多种共聚物分子量和各种溶质组成的苯乙烯三嵌段共聚物凝胶的溶质扩散性值。我们使用一个基于纳米结构的单一模型来解释这些多样化的数据集，从而提取出潜在的物理原理。这里呈现的总体结果和分析为使用苯乙烯三嵌段共聚物有机凝胶进行明智的自下而上设计TDDSs提供了坚实的基础。

实验部分

本研究中检查的凝胶由苯乙烯三嵌段共聚物（poly[苯乙烯-b-(乙烯-co-丁烯)-b-苯乙烯] (SEBS) 或 poly[苯乙烯-b-(乙烯-co-丙烯)-b-苯乙烯] (SEPS)）和矿物油组成。Kraton Polymers (SEBS) 和 Kurrary Inc. (SEPS) 提供的嵌段共聚物的分子属性总结在表1中。矿物油 (MO) 由 Sonneborn (Hydrobrite 200 PO) 提供，它由寡聚脂肪族和脂环烃混合物组成。使用 Brookfield (Middleborough, MA, USA) DVE 粘度计（小样品适配器 6.7 mL）和夹套温度控制系统，在21 °C 下测得这种矿物油等级的动态粘度为 (101.4 ± 0.2) mPa-s。二辛基磺基琥珀酸钠盐 (AOT)、油酸 (OA)、山梨醇单油酸酯 (SMO)、山梨醇三油酸酯 (STO) 和聚[羟基硬脂酸] (pHSA) 被加入凝胶中作为扩散探针（图1）。AOT (≥97%)、SMO (Span 80) 和 STO (Span 85) 从 Sigma-Aldrich 购买，OA (≥99%) 从 TCI America 购买。pHSA 由 Lubrizol Corp (Solsperse 3000) 提供。最后，在凝胶制备过程中使用了甲苯 (≥99.5%, VWR)。

表1. 本研究中使用的嵌段共聚物的特性：重量平均分子量 Mw、聚苯乙烯质量分数 fS 以及每种共聚物中间块中的乙烯、丙烯和丁烯组成

| 共聚物 | Mw (kg/mol) | afS (wt%) | bmidblock composition (wt%) |
|-------|---------|-----------|----------------------|
| S10EB5 | 55 | 27.5 | 59.1-40.9 |
| S10EB11 | 75 | 27.8 | 56.8-43.2 |
| S22EB11 | 157 | 27.8 | 44.9-8.1 |
| S22EB17 | 32 | 23.4 | 9.3-40.7 |
| S61EP29 | 8 | 29.1 | 56.9 |
| S61EP29 | 42 | 1.0 | 18.0 |
| S61EP29 | 42 | 1.0 | 18.0 |

a Mw 值是通过静态光散射测量确定的。
b fi 值是通过 H1–NMR 确定的，其中 fi 分别代表 fS、fethylene、fpropylene 或 fbutylene。
c 中间块组成是通过 fj/(fethylene + fpropylene + fbutylene) 确定的，其中 fj 分别代表 fethylene、fpropylene 或 fbutylene。

图1. 本研究中使用的扩散探针（即溶质）的化学结构：二辛基磺基琥珀酸钠盐 (AOT)、油酸 (OA)、聚[羟基硬脂酸] (pHSA)、山梨醇单油酸酯 (SMO) 和山梨醇三油酸酯 (STO)。

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凝胶是通过将所需量的每种成分溶解在甲苯中制备的，甲苯与凝胶质量的比例为 20:1。例如，0.05 g STO、1.00 g S22EB114S22 和 3.95 g MO 溶解在 100 mL 甲苯中。根据实验灵敏度（FTIR），溶质的添加浓度分别为 0.5 wt% (OA)、1.0 wt% (AOT, STO, pHSA) 或 1.5 wt% (SMO)。共聚物浓度系统性地变化。当凝胶成分完全溶解在甲苯溶液中后，通过旋转蒸发器去除甲苯。所得凝胶在真空烘箱中以 140 °C 和 0.05 atm 的条件下退火 18–24 小时。然后，凝胶在 Carver 熔融压机上压制成圆盘（厚度约 1.65 mm × 直径约 25 mm），压机温度根据共聚物的分子量和浓度在 100–180 °C 之间变化，施加的压力最小。

凝胶圆盘在退火后但在分析前进行了膨胀，以确保在表征过程中（即扩散实验期间）不会进一步膨胀。膨胀在凝胶溶剂匹配的溶液中进行，以保持扩散探针的浓度。例如，由 0.05 g STO、1.00 g S22EB114S22 和 3.95 g MO 组成的圆盘浸入 1.0 wt% STO/99.0 wt% MO 溶液中（例如，0.35 g SMO/34.65 g MO）。膨胀在室温下进行，直到凝胶达到平衡状态，通过定期质量跟踪确定。达到平衡所需的时间和最终膨胀程度 Q（由 mf/m0 定义，其中 mf 和 m0 分别是最终质量和初始质量）因共聚物的种类和浓度而异。以下所有分析仅考虑最终的共聚物浓度 wABA（以 wt% 表示），它是通过 wABA = wABA,0/Q 计算得出的。所有凝胶的 wABA 值基于 wABA,0 在表 S1 和 S2 中显示。

扩散实验

扩散实验遵循了我们之前出版物中的程序。(18) 简而言之，实验是通过将凝胶圆盘浸入纯 MO 中，然后定期收集每个圆盘的 FTIR 光谱来进行的。在整个实验过程中，凝胶质量与上清液 MO 体积的比例保持在约 5:100 (g/mL)，并在每次 FTIR 测量前测量凝胶质量，以确保样品膨胀可以忽略不计。在浸入过程中，装有凝胶圆盘和上清液 MO 的样品罐在 200 rpm 的摇床中搅拌，并在恒定温度（21 °C）下的控温水浴中保持。FTIR 光谱是在 Thermo Scientific Nicolet iS10 光谱仪上收集的（分辨率 0.5 cm–1，每次扫描 32 次），光谱仪保持在室温（约 21 °C）并用 N2 净化。在每次 FTIR 测量之前，擦拭凝胶表面。在扩散试验开始和结束时记录了凝胶的厚度（表 S3 和 S4）；在整个实验过程中观察到的变化可以忽略不计。

小角 X 射线散射 (SAXS) 测量在阿贡国家实验室的 Advanced Photon Source (APS) 的 12-ID-B 光束线上或 Xeuss Xenocs 2.0 HR 实验室源仪器上进行。APS 的实验使用 13.3 keV X 射线辐射（λ = 0.93 ?）和 Pilatus 2 M 探测器。Xeuss 仪器上的实验使用微焦点密封铜管（λ = 1.54 ?）和 Pilatus3 R200 K 探测器。样品到探测器的距离在 APS 为 2.01 m，在 Xeuss 为 2.52 m/0.57 m，Xeuss 上的 0.57 m 位置使用了三个垂直虚拟探测器位置。曝光时间为 1.0 s（APS）或在每种配置和探测器位置下为 10 分钟（Xeuss）。测量在室温（APS）或高真空（Xeuss）下进行。

2D SAXS 强度图通过方位角积分转换为 1D 曲线，其中散射矢量幅度 q 与散射半角 θ 的关系为 q = 4πsin(θ)/λ。在 Xeuss 上两个独特探测器位置收集的数据通过垂直移动在 0.57 m 处收集的数据来合并，以最小化重叠区域的差异。通过从凝胶散射 Igel(q) 中减去厚度校正后的无定形 MO 散射 Icap(q) 来分离凝胶中的嵌段共聚物和溶质聚集体结构。纯 MO 散射是通过从充满 MO 的毛细管数据 IMO+cap(q) 中减去空毛细管数据 Icap(q) 来确定的。这可以总结为 ??(??)=??gel(??)?2????cap(??????+cap(??))I(q)=Igel(q)?2Ldcap(IMO+cap(q)?Icap(q))，其中 I(q) 是来自嵌段共聚物和溶质聚集体的散射强度，2L 是凝胶厚度（1.65–2.50 mm），dcap 是毛细管内径（1.98 mm）。

结果和讨论

本研究中使用的扩散实验利用了凝胶与周围 MO 之间的溶质浓度梯度，这导致溶质从前者被动扩散到后者。通过随时间收集凝胶的 FTIR 光谱可以跟踪这一过程，因为每种溶质的浓度直接与其酯和/或酸官能团的峰值吸收相关（1710–1740 cm–1）。(18) 在这个范围内，几乎完全与共聚物和 MO 峰值分离的峰值吸收随着浸入时间的增加而减小，这对于释放溶质的材料来说是预期的（图 S1）。吸光度值可以通过与扩散实验开始时的值进行比较，转换为相对溶质浓度?（即? = ct/c0 = At/A0，其中ct和c0分别表示时间t和0时的探针浓度，At和A0分别表示时间t和0时的酯/酸吸光度）。最终，这些时间分辨的相对溶质浓度数据可以用来构建任何给定有机凝胶的溶质保留曲线（见图2a和S2）。

图2：
(a) 随着共聚物S22EB114S22浓度从4.2 wt%增加到19.6 wt%，AOT在凝胶中的扩散保留曲线（用箭头表示）。插图显示了以准线性形式绘制的数据。实线表示使用方程2的截断形式进行拟合：主图包含五项，插图仅包含第一项。
(b) 用不同共聚物浓度和分子量配制的有机凝胶中的溶质扩散性（已标记）。

为了从保留曲线中提取溶质扩散性，我们必须考虑Fick第二定律在当前实验中的适用性。假设在角度和径向方向上的扩散可以忽略不计（由于凝胶最初是均匀的，以及薄盘几何形状），第二定律可以简化为：
????/??? = ???? / (2???/???2)
?c?/?t = Dg / (2c?/?z2)
(1)

其中t是时间，Dg是溶质在凝胶中的扩散性，z是厚度方向上的位置（z = 0定义为凝胶的中心，z = L是凝胶表面）。

我们的实验设计进一步确定了必要的初始和边界条件，包括：
(1) 凝胶内部的初始相对溶质浓度为单位值（?(0, z) = 1），
(2) 在整个实验过程中，上清液中的溶质浓度可以忽略不计（?(t, L) ≈ 0），
(3) 扩散从凝胶中心向外进行（??(t, 0)/?z = 0）。

因为我们的上清液不是一个真正的无限汇，所以第二个条件只是近似的，因此我们的溶质扩散性可能会略微被低估。使用这些条件解方程1并对整个凝胶厚度（即2L）进行积分，得到：
???(t) = ∑??=1∞ [8(2???1)2 / (2??2(2???1)2(2??)2)] × c^(t)
(2)

其中唯一的拟合参数是Dg。虽然我们使用方程2中的前五项来拟合数据并提取溶质扩散性以供后续分析，但仅通过考虑第一项就可以很容易地确定定性趋势（见图2a和S2中的插图），这表明ln(?)(2L)/t的斜率在中等到长时间尺度上与-Dg成正比（在我们的案例中，t > 50小时）。在所有情况下，该模型都能很好地捕捉溶质保留曲线，从而增加了从实验中提取的扩散性值的可信度。溶质保留曲线（图S2）和提取的扩散性值（图2b）表明，共聚物浓度对溶质扩散有显著影响——共聚物浓度的增加导致扩散速率降低。相反，共聚物的分子量几乎没有可观察到的影响。还值得注意的是，提取的溶质扩散性值（图2b）比其他人在水凝胶中研究的类似大小溶质的扩散性值低1-2个数量级（约10?? cm2/s对比约10??-10?? cm2/s）。鉴于本研究中使用的矿物油的粘度大约是水的102倍（在室温下），这种降低并不令人惊讶。

在继续解释溶质扩散性值之前，必须仔细考虑纳米尺度结构与有机凝胶中溶质扩散性之间的关系。在描述聚合物凝胶中扩散的几种可用理论中，Petit等人（19）提出了一个模型，该模型将宏观溶质扩散与溶质分子在凝胶网络中的纳米级跳跃联系起来，并结合了溶质通过溶剂的扩散：
1??′?? = 1??? + 1????2
1Dg′ = 1D? + 1kξ2
(3)

其中Dg′和D?分别是溶质在均匀凝胶和纯溶剂中的扩散性，k是跳跃频率（即溶质在聚合物网络中跳跃的速率），ξ是凝胶网格大小（即聚合物网络中间隙之间的距离，或半稀释溶液中的间隙距离——见图3）。溶质扩散性还可以使用Stokes-Einstein关系进一步转换为溶质的流体动力学半径rh：
??? = kB?? / (6???????)
rh = kBT / (6πμD?)
(4)

其中kB是玻尔兹曼常数，T是绝对温度，μ是溶剂粘度。

图3. 苯乙烯三嵌段共聚物凝胶的纳米尺度结构示意图，包括球形（紫色）端块域和连续的（绿色）基质相。插图突出了基质相中中间块的理论排列，并指出了网格大小参数（ξ）。聚苯乙烯域的体积分数（?S）由球形（紫色）端块域所占的空间比例表示。

如上所述，方程3描述了溶质在均匀凝胶中的扩散，这种凝胶在溶剂和聚合物链的空间分布上相对均匀，因此方程3中的两项在凝胶内部处处都成立。然而，苯乙烯三嵌段共聚物凝胶的纳米尺度结构并不均匀，因为存在不可渗透的端块域（见图3）。其他人（22）成功地使用Mackie-Meares的阻塞理论（23）来模拟类似材料中的离子扩散：
???? = (1??S)2 / (1+?S)2
≡ ψ
Dg′ = (1??S)2 / ψ
(5)

其中?S是有机凝胶中苯乙烯端块域的体积分数。为了简洁起见，我们以后使用ψ来表示这种“校正因子”。方程3和5的结合提供了溶质扩散性与给定苯乙烯三嵌段共聚物有机凝胶特性之间的总体关系：
ψ???? = 1??? + 1??(1??2)ψ
Dg = 1D? + 1k(1ξ2)
(6)

方程6将用于模拟各种凝胶配方中的溶质扩散性数据，其中D0和k被用作拟合参数，这两个结构特征可以为每种有机凝胶配方定义：ψ（通过其与?S的关系）和ξ。

小角X射线散射（SAXS）已被广泛用于获取三嵌段共聚物凝胶的域几何信息，包括?S（24）。与我们预期的有机凝胶结构（图3）一致，共聚物对1D SAXS图案的贡献用球形形状因子和反映类液体球体有序的结构因子进行拟合。球形形状因子P(q)数学上表示为：
P(q) = (sin(????S) ? ????Scos(????S)) / (????S)3
(7)

其中rS是苯乙烯端块域的半径。这些球体的类液体有序的结构因子S(q)由以下表达式捕获：
S(q) = 1 + 4??(?????????3???) / ∫∞? (??(??)?1) (sin(????)????)??2)
(8)

其中?hs和rhs分别是定义苯乙烯端块域之间分离的理论硬球的体积分数和半径（即两个相邻域之间的平均中心到中心距离为2rhs），g(r)是它们的径向分布函数。这个模型总体上由以下公式表示：
I(q) = αP(q)S(q) + agg + bkg
(9)

其中α是权重因子，agg是非共聚物聚集体的散射（下面将详细讨论），bkg是不连贯的背景散射，该模型适用于所有凝胶（见图S3和S4）。（详细分析可以在我们关于这些材料结构的单独出版物中找到（14），拟合参数在表S5-S10中提供。）应用一些几何直觉可以进一步将拟合的模型参数转换为端块域的体积分数?S = ?hs(rS)/rS（3）。端块域的体积分数可以使用配方量和分子特性单独计算：?S = fSwABA(ρgel/ρS)，其中ρS和ρgel分别是聚苯乙烯和给定凝胶的密度。SAXS分析确定的值与计算值非常吻合——实验值与理论预期相差在10%以内（见图4a）。小的差异可能源于样品制备过程中的测量不确定性。因此，我们使用SAXS获得的?S值进行所有后续分析。相应的ψ值随着?S的增加而减小，范围从0.97到0.84（见图4a和表S9和S10）。

图4：
(a) 所有配制的有机凝胶中聚苯乙烯端块域的体积分数及其对应的ψ“校正”；
(b) 基质域的网格大小。在(a)中，用圆圈表示的数据包含AOT作为溶质，并且共聚物身份不同——蓝色：S10EB55S10，绿色：S22EB114S22，红色：S32EB170S32，灰色：S61EP298S61；
而用方块表示的数据包含S22EB114S22作为共聚物，并且溶质身份不同——粉色：OA，橙色：pHSA，海军蓝：SMO，金色：STO（表格数据见表S9和S10）。灰色区域定义了理论预期的值范围。在(b)中，线条对应于每种共聚物的方程10（溶质身份没有影响）——蓝色：S10EB55S10，绿色：S22EB114S22，红色：S32EB170S32，灰色：S61EP298S61；每个端点的x值反映了c*。

相反，目前没有实验方法能够足够准确地测量这些材料中的ξ；我们必须完全依赖理论来获得这些值。de Gennes（25）开发的缩放理论通常被接受为半稀释聚合物溶液中网格大小的一个良好近似：
?? = ????(?????)???ξ = Rg(cc*)?ν
(10)

其中Rg是回转半径，c是实际聚合物浓度，c*是聚合物重叠浓度，ν是一个取决于溶剂-聚合物相容性的缩放指数。我们预计矿物油对于聚(乙烯-丁烯)和聚(乙烯-丙烯)中间块来说接近于θ溶剂，因此，后续分析中ν取值为1。作为提醒，我们正在评估有机凝胶基质相中共聚物中间块的ξ。这意味着Rg是共聚物中间块的回转半径，可以通过以下公式确定：
???? = ??∞????2
(11)

其中C∞是Flory特征比（对于我们的共聚物中间块为6.4–6.5），N是中间块主链上的键数，l是碳-碳键的长度。方程11得出的Rg值分别为S10EB55S10、S22EB114S22、S32EB170S32和S61EP298S61共聚物中间块的8.9、12.7、15.3和21.7 nm。基质相中的聚合物（即中间块）浓度基于配方参数确定：
c = (1?????)????????????(1?????????????)
(12)

其中ρm是基质相的密度（0.865 g/cm3）。最后，基质相中中间块的c*由以下公式确定：
c* = ????,??4/3????3
(13)

其中Mw,B是中间块的分子量。方程13得出的c*值分别为S10EB55S10、S22EB114S22、S32EB170S32和S61EP298S61共聚物中间块的0.031 g/cm3、0.022 g/cm3、0.018 g/cm3和0.012 g/cm3。这些关系表明共聚物浓度对网格大小有显著影响，而共聚物分子量的影响则不显著（见图4b）。

在三嵌段共聚物因素方面，本研究重点关注浓度和分子量对溶质通过有机凝胶扩散的影响。请注意，本研究中使用的四种独特共聚物的总分子量范围从76,000 g/mol到421,000 g/mol，但端块分数fS大致保持不变，约为27.5–30.9 wt%（表1）。将ψ校正后的扩散性数据线性回归到方程6的形式（即绘制ψ/Dg与1/ξ2），得到1/D0（截距）和1/k（斜率）（见图5）。提取的D0和k值都在所检查的共聚物分子量范围内处于实验不确定性范围内（表2）。预计D0将保持不变，因为根据定义，它是没有共聚物时的溶质扩散性。观察到k不变意味着共聚物因素的影响仅限于凝胶的结构特征。作为提醒，浓度对网格大小有显著影响，而分子量不影响这两种结构特征（当ν = 1时）。由于这两个参数都没有显著变化，我们汇总拟合了所有浓度和分子量的扩散性数据以确定总体值：D0 = (7.95 ± 0.63)×10?? cm2/s，k = (1.89 ± 1.01)×10?1 s?1。进一步解释前者得出AOT的流体动力学半径为2.7 ± 0.2 nm（方程4），这与其他人尝试量化AOT反胶束的这一参数的结果相当（见下文）。

图5. 用不同共聚物浓度和分子量配制的有机凝胶中AOT扩散的溶质扩散性值（已标记），以方程6的线性化形式呈现。实线是对每个共聚物系列的线性拟合，虚线是对所有数据的整体拟合。

表2.从图5中拟合溶质扩散数据提取的参数值，针对不同共聚物身份，以及将所有数据合并后的结果值：
copolymerD0 (10–9 cm2/s) k (10? s?1)
S10EB55 S10 8.06 ± 0.67 1.43 ± 0.51
S22EB114 S22 8.06 ± 0.74 1.91 ± 0.25
S32EB170 S32 8.03 ± 0.84 1.69 ± 0.87
S61EP298 S61 8.34 ± 0.90 1.71 ± 1.07
所有数据 7.95 ± 0.63 1.89 ± 1.01

其他研究（12）发现，溶质释放到水介质中的速率以及溶质从凝胶中渗透到皮肤中的速率随着共聚物分子量的增加而降低。他们的凝胶含有与当前系统相似组成的共聚物（fS ≈ 30 wt%），但分子量较低（45,000–176,000 g/mol）。相比之下，当前数据显示几乎没有依赖于分子量的影响。这种差异很可能与所研究的分子量范围有关。特别是，引用的研究使用了具有聚苯乙烯端基的共聚物（约7000–26,000 g/mol），这些端基跨越了聚苯乙烯的缠结分子量（Me,PS ≈ 13,000 g/mol（29）），而当前凝胶中的端基接近或高于Me,PS。对于端基远低于Me,PS的情况，共聚物链表现出更快的端基跳跃和平移扩散（30），可能导致溶质跳跃频率增加。此外，较小共聚物凝胶中聚苯乙烯域之间的中间块桥接可能较少（31），这可能导致共聚物分子分布的异质性更大（13），从而减少了溶质扩散的受阻路径。

为了进一步研究当前系统中的扩散现象，制备了含有四种替代溶质的有机凝胶：油酸（OA，282.5 g/mol）、山梨醇单油酸酯（SMO，428.7 g/mol）、山梨醇三油酸酯（STO，957.7 g/mol）或聚[羟基硬脂酸]（pHSA，分子量未知）。值得注意的是，这些是模型药物化合物，而不是活性药物成分。与AOT类似，它们被特别选择是因为它们含有酸和/或酯官能团，能够在FTIR光谱中清晰分辨，并且能够溶解/分散在脂肪溶剂中。所有这些凝胶配方中都使用了共聚物S22EB114S22以保持一致性。此外，每种溶质的凝胶都制备了四种不同的共聚物浓度（wABA ≈ 6 wt%、≈11 wt%、≈15 wt% 和 ≈19 wt%）。这16种独特有机凝胶配方的溶质保留数据（图S5）可以通过上述模型（方程2）很好地描述，从而确定扩散率值（图6a）。与AOT扩散率相比，每种替代溶质的扩散率都更快，具体值依次为：AOT < pHSA < SMO ≈ STO < OA。这种顺序有些出乎意料，因为通常认为较小的渗透剂的扩散率应该更快，而溶质的相对分子量顺序应该是STO > SMO ≈ AOT > OA（所使用的pHSA等级没有公开的值）。为了研究这一观察结果，使用方程6对数据进行了拟合，得到了跳跃频率（rh）和扩散率（k）（图6b）——再次假设ν = 1。拟合得到的溶质跳跃频率和流体动力学半径值有助于纠正渗透剂分子量与扩散率之间的不匹配——k和rh之间存在反比关系（图7）。

图6
图6. 不同溶质制备的有机凝胶中的溶质扩散率（见（a）中的标签），以基本形式（a）呈现，并线性化为方程6的形式（b），相应的参数ψ和ξ分别来自方程5和10。图（b）中的实线是对每个溶质系列的线性拟合。为了比较，还包括了在相同共聚物浓度下最初在图2b和图5中呈现的AOT数据。

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图7
图7. 五种被研究溶质的跳跃频率与溶质大小之间的相关性——标记并进行了颜色编码。实线是对眼睛的指导。

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观察到的溶质分子量与流体动力学半径之间的不匹配很可能与溶质聚集行为有关。两亲分子在非极性溶剂中的聚集比在水溶液中更复杂。分散在非极性溶剂中的溶质可以以单个分子（即单体）、弱聚集簇和/或常规反胶束的形式存在。聚集簇通常具有比反胶束更低的聚集数。此外，它们缺乏反胶束所具有的明确结构——一个紧凑的极性核心被非极性尾部/溶剂包围。（32）据推测，反胶束的形成是由少量水或其他极性化合物的存在引发的，因为这促使分子形成更几何受限的聚集体。缺乏极性化合物大大降低了自组装的热力学驱动力，解释了聚集簇中缺乏层次结构的原因。在当前的基于MO的凝胶中，我们假设OA以单体形式存在；AOT主要以反胶束形式存在；SMO和STO主要以聚集簇形式存在；而pHSA则以单体或聚集簇形式存在。

我们关于溶质组装行为的假设基于它们的HLB数值以及对包含它们的凝胶的SAXS分析。OA的HLB数值为1.0，表明其强亲脂性。结合OA已被证明可以抑制其他化合物（例如卵磷脂）的反胶束形成（33），这表明它完全溶解在MO中。在另一端，AOT的HLB数值为10.5，被认为是高度吸湿的。尽管制备凝胶时使用了热处理（即140°C和0.05 atm，持续18–24小时），但可以想象少量与AOT的带电磺酸基团紧密结合的水会保留在最终的凝胶中。SMO和STO的HLB数值分别为4.3和1.8，而pHSA的HLB数值可能在其一般化学结构的基础上介于1–5之间。这些值支持SMO、STO和pHSA可能在MO中形成弱关联作用，但不足以使溶质在整个凝胶制备过程中结合水。

从SAXS数据进一步明显看出，含有AOT的凝胶在结构上与其他所有凝胶不同——它们在q = 1–3 nm?1处有一个宽的肩峰（图8和S4）。为了解释这一特征，将非共聚物聚集项纳入结构模型中，即??(??)=????????????????(??)+????????????(??)+bkg
I(q)=αABAPABA(q)+αrmPrm(q)+bkg
(14)
其中PABA(q)和SABA(q)保留了方程7-8中描述的共聚物结构定义，Prm(q)是任何存在的反胶束的形状因子。参数αABA和αrm分别是来自共聚物域和溶质反胶束的散射加权因子，与它们的浓度有关。由于聚集簇的聚集数低且结构不明确，预计它们不会贡献可检测的X射线散射水平。

图8
图8. 含有约15 wt% S22EB114S22的不同溶质制备的有机凝胶的1D SAXS剖面（已标记）。数据为了清晰而垂直移动。实线是使用方程14对数据的拟合，其中对于STO、SMO和OA（没有反胶束存在）αrm = 0，对于AOT（包含反胶束）αrm > 0。

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根据其他研究（26），我们假设AOT反胶束是球形的，具有核心半径rrm，即
??????(??)=(sin(????????)?????????cos(????????))(????????)3)
2
Prm(q)=(sin(qrrm)?qrrmcos(qrrm)(qrrm)3)
2
(15)
这一项的引入捕捉到了含AOT凝胶的1D SAXS剖面（图S3、S4和S8）中的上述肩峰，且rrm的拟合值在这些配方中保持恒定，为9.5 ± 0.1 ?。之前的研究发现，分散在n-癸烷中的AOT反胶束的核心半径为9.4 ?，进一步证实了我们的结果（26）。此外，该研究还发现溶解的AOT胶束半径为19.8 ?，这与我们从当前扩散实验中提取的流体动力学半径（rh = 27 ± 2 ?）相近。流体动力学半径大于溶解半径是有道理的，因为前者是一个有效的尺寸，可以被松散结合的溶剂分子扩大。在含有其他溶质的凝胶中，最佳拟合得出αrm = 0，表明没有反胶束，因此支持它们以单体或弱聚集簇的形式存在。

关于溶剂质量的评论
虽然我们在假设矿物油是θ溶剂的情况下分析了数据，但实际上它可能介于良好溶剂和θ溶剂之间的范围（3/4 < ν < 1）。为了确定ν的降低是否会影响我们的任何结论，我们重新分析了将矿物油视为良好溶剂的情况（图S6–S8和表S11）。假设良好溶剂意味着给定有机凝胶配方的网格尺寸显著增加，并且发现网格尺寸对共聚物分子量的依赖性适中（图9）。

图9
图9. 不同共聚物浓度的有机凝胶的基质域网格尺寸。实线和虚线分别对应于方程10中的ν = 1（θ溶剂）和ν = 3/4（良好溶剂），对于每种共聚物——蓝色：S10EB55S10，绿色：S22EB114S22，红色：S32EB170S32，灰色：S61EP298S61——每个端点处的x反映了c*。

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通过相同的线性数据拟合（图S6和S7），我们观察到溶剂质量对提取的D0值和相应的溶质流体动力学半径的影响很小（见表S11和图S8）。此外，k值在所研究的共聚物分子量范围内保持在实验不确定性范围内，并且随着溶质rh的变化而遵循相同的定性趋势。然而，k值的大小随溶剂质量的变化而变化。考虑到当ν → 3/4时网格尺寸的增加——溶质跳跃的距离更大，以适应图2中观察到的相同扩散率，这并不令人惊讶。

结论
本研究提供了新的见解，这些见解应在设计基于嵌段共聚物有机凝胶的TDDS时予以考虑。这些见解是从对各种凝胶配方的溶质扩散的实验评估中得出的，包括那些具有不同共聚物浓度和分子量的凝胶，以及包含几种独特溶质化合物的凝胶。具体来说，从溶质保留曲线中提取了扩散率值，并随后使用考虑了三嵌段共聚物凝胶纳米结构的复合模型进行了拟合。数据解释和相应的模型拟合得出了几个结论。首先，溶质扩散取决于共聚物浓度，因为它导致聚苯乙烯域体积分数增加和基质相网格尺寸减小，这两者都会降低扩散率。例如，含有5 wt%共聚物的凝胶的?S ≈ 1%和ξ ≈ 8 nm，对应的AOT扩散率为7.5 × 10?? cm2/s；而含有20 wt%共聚物的凝胶的?S ≈ 5%和ξ ≈ 2 nm，对应的AOT扩散率为3.5 × 10?? cm2/s（假设矿物油是θ溶剂）。其次，当端基接近或高于它们的缠结分子量时，共聚物分子量对溶质扩散的影响很小。这里研究的凝胶在不同分子量下保持恒定的聚苯乙烯分数，表现出大致相当的?S、ξ和AOT扩散率。最后，由于非极性溶剂中复杂的分子聚集行为，溶质分子量并不能可靠地反映渗透剂的尺寸，因此应始终考虑流体动力学半径。重要的是要认识到，这些结论仅关注溶质扩散率。有效TDDS的设计还必须考虑凝胶与皮肤的粘附强度和柔韧性等因素，这使设计问题变得更加复杂。然而，我们之前已经提供了一些额外的配方策略来分离这些有机凝胶的传输和机械性能。（34,35）结合这些工作和以往的研究，应该能够有效地自下而上设计嵌段共聚物有机凝胶用于TDDS。