同时靶向CDK4/6和MEK可以逆转对治疗具有抗性的、由BRAF突变引起的儿童高级别胶质瘤中的间充质转化过程

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Co-targeting CDK4/6 and MEK reverses mesenchymal transition in therapy-refractory BRAF-altered pediatric high-grade glioma

　　

摘要

背景

BRAF突变引起的儿童高级别胶质瘤（pHGG）预后极差。尽管使用BRAF和MEK抑制剂进行靶向治疗能初期见效，但临床实践中很快就会出现耐药性，这表明迫切需要改进治疗方法。由于BRAF突变常与纯合CDKN2A/B缺失同时发生，我们研究了CDK4/6抑制剂作为合理的治疗策略的可能性。

方法

利用BRAF突变细胞和人源类器官移植（HOT）模型，我们评估了CDK4/6抑制剂和MEK抑制剂单独或联合使用对肿瘤存活能力、凋亡、衰老及分子信号传导的影响。通过RNA测序分析了联合使用MEK和BRAF治疗前后原发瘤和复发性肿瘤样本中信号通路的变化。在原位移植（orthotopic）和皮下患者来源的异种移植（PDX）模型中，以及一个临床病例中，评估了这些抑制剂的体内疗效。

结果

BRAF突变且CDKN2A/B缺失的pHGG对CDK4/6抑制剂abemaciclib和MEK抑制剂trametinib表现出强烈的敏感性。这些肿瘤对abemaciclib和trametinib的联合治疗尤为敏感，联合治疗可诱导肿瘤衰老和凋亡，并显著抑制mTOR活性。无论是HOT模型还是PDX模型，都显示出了肿瘤消退、生存期延长以及治疗停止后的持续反应。这些效果伴随着间充质样细胞表型的改变，表现为CD44表达降低和细胞形态变得更加圆润。有趣的是，trametinib和dabrafenib治疗后的样本中CD44水平进一步升高，同时PI3K和缺氧信号通路也上调，表明治疗增强了肿瘤的间充质转化。

trametinib与ribociclib的联合应用已在临床实践中取得成功，一名对现有治疗耐药的BRAF突变pHGG患者对此反应良好。

结论

我们的研究表明，联合使用CDK4/6和MEK抑制剂在BRAF/CDKN2A共同突变的复发性pHGG中具有增强和持久的疗效。进一步证据表明，这种治疗组合特别针对具有侵袭性的间充质细胞成分，值得进一步进行临床前和临床研究。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

背景

BRAF突变引起的儿童高级别胶质瘤（pHGG）预后极差。尽管使用BRAF和MEK抑制剂进行靶向治疗能初期见效，但临床实践中很快就会出现耐药性，这表明迫切需要改进治疗方法。由于BRAF突变常与纯合CDKN2A/B缺失同时发生，我们研究了CDK4/6抑制剂作为合理的治疗策略的可能性。

方法

利用BRAF突变细胞和人源类器官移植（HOT）模型，我们评估了CDK4/6抑制剂和MEK抑制剂单独或联合使用对肿瘤存活能力、凋亡、衰老及分子信号传导的影响。通过RNA测序分析了联合使用MEK和BRAF治疗前后原发瘤和复发性肿瘤样本中信号通路的变化。在原位移植（orthotopic）和皮下患者来源的异种移植（PDX）模型中，以及一个临床病例中，评估了这些抑制剂的体内疗效。

结果

BRAF突变且CDKN2A/B缺失的pHGG对CDK4/6抑制剂abemaciclib和MEK抑制剂trametinib表现出强烈的敏感性。这些肿瘤对abemaciclib和trametinib的联合治疗尤为敏感，联合治疗可诱导肿瘤衰老和凋亡，并显著抑制mTOR活性。无论是HOT模型还是PDX模型，都显示出了肿瘤消退、生存期延长以及治疗停止后的持续反应。这些效果伴随着间充质样细胞表型的改变，表现为CD44表达降低和细胞形态变得更加圆润。有趣的是，trametinib和dabrafenib治疗后的样本中CD44水平进一步升高，同时PI3K和缺氧信号通路也上调，表明治疗增强了肿瘤的间充质转化。

trametinib与ribociclib的联合应用已在临床实践中取得成功，一名对现有治疗耐药的BRAF突变pHGG患者对此反应良好。

结论

我们的研究表明，联合使用CDK4/6和MEK抑制剂在BRAF/CDKN2A共同突变的复发性pHGG中具有增强和持久的疗效。进一步证据表明，这种治疗组合特别针对具有侵袭性的间充质细胞成分，值得进一步进行临床前和临床研究。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。