对INHBA+ CAF介导的结直肠癌中上皮-间充质转化及免疫抑制现象的多组学分析

《Journal of Translational Medicine》：A multi-omics dissection of INHBA+ CAF-mediated epithelial-mesenchymal transition and immune suppression in colorectal cancer

　　

摘要

背景

结直肠癌（CRC）的进展深受肿瘤微环境（TME）的影响。然而，癌相关纤维细胞（CAFs）在促进恶性肿瘤发展和免疫逃逸方面的空间功能特异性仍不明确。本研究旨在阐明CRC中特定CAFs亚群的空间和功能异质性。

方法

我们对CRC组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并结合公共数据集来绘制基质景观图。从scRNA-seq中推断出的关键细胞相互作用通过高分辨率的Xenium原位转录组学进行了验证，并进一步通过公共空间转录组学（ST）数据和免疫组化（IHC）得到了证实。

结果

scRNA-seq鉴定出两种不同的、肿瘤富集的CAFs亚群：INHBA⁺ SULF1⁺ CAFs，与上皮-间质转化（EMT）特征相关；以及INHBA⁺ BNIP3⁺ CAFs，表现出免疫调节表型。Xenium空间映射将这些转录特征定位到空间分离的INHBA⁺肌成纤维细胞（myCAFs）和INHBA⁺炎症性CAFs（iCAFs）亚群。这两个亚群都位于“侵袭性肿瘤富集区”，并与EMT⁺恶性上皮细胞共存。空间分析进一步显示，INHBA⁺ myCAFs经常聚集在SPP1⁺巨噬细胞附近，而INHBA⁺ iCAFs则存在于专门的免疫抑制微环境中。使用ST和IHC的交叉验证确认：INHBA⁺ SULF1⁺ CAFs直接与具有EMT特征的恶性C2细胞共定位，而INHBA⁺ BNIP3⁺ CAFs与CD4⁺调节性T细胞（Tregs）紧密相关。这些发现表明，存在两种在空间和功能上不同的INHBA⁺ CAF谱系：一种促进EMT驱动的侵袭，另一种通过招募Tregs来促进局部免疫抑制。

结论

我们的研究揭示了CRC中CAFs之间的空间分工。INHBA在两种促肿瘤谱系中的保守表达使其成为一种关键的基质调节因子，是一个有前景的治疗靶点，可以同时破坏肿瘤侵袭和免疫逃逸。这些发现突显了针对基质的策略在推进CRC治疗方面的潜力。

背景

结直肠癌（CRC）的进展深受肿瘤微环境（TME）的影响。然而，癌相关纤维细胞（CAFs）在促进恶性肿瘤发展和免疫逃逸方面的空间功能特异性仍不明确。本研究旨在阐明CRC中特定CAFs亚群的空间和功能异质性。

方法

我们对CRC组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并结合公共数据集来绘制基质景观图。从scRNA-seq中推断出的关键细胞相互作用通过高分辨率的Xenium原位转录组学进行了验证，并进一步通过公共空间转录组学（ST）数据和免疫组化（IHC）得到了证实。

结果

scRNA-seq鉴定出两种不同的、肿瘤富集的CAFs亚群：INHBA⁺ SULF1⁺ CAFs，与上皮-间质转化（EMT）特征相关；以及INHBA⁺ BNIP3⁺ CAFs，表现出免疫调节表型。Xenium空间映射将这些转录特征定位到空间分离的INHBA⁺肌成纤维细胞（myCAFs）和INHBA⁺炎症性CAFs（iCAFs）亚群。这两个亚群都位于“侵袭性肿瘤富集区”，并与EMT⁺恶性上皮细胞共存。空间分析进一步显示，INHBA⁺ myCAFs经常聚集在SPP1⁺巨噬细胞附近，而INHBA⁺ iCAFs则存在于专门的免疫抑制微环境中。使用ST和IHC的交叉验证确认：INHBA⁺ SULF1⁺ CAFs直接与具有EMT特征的恶性C2细胞共定位，而INHBA⁺ BNIP3⁺ CAFs与CD4⁺调节性T细胞（Tregs）紧密相关。这些发现表明，存在两种在空间和功能上不同的INHBA⁺ CAF谱系：一种促进EMT驱动的侵袭，另一种通过招募Tregs来促进局部免疫抑制。

结论

我们的研究揭示了CRC中CAFs之间的空间分工。INHBA在两种促肿瘤谱系中的保守表达使其成为一种关键的基质调节因子，是一个有前景的治疗靶点，可以同时破坏肿瘤侵袭和免疫逃逸。这些发现突显了针对基质的策略在推进CRC治疗方面的潜力。