唐氏综合征人脑类器官中的REST缺乏及神经源性向胶质源性转化

《Molecular Brain》：REST deficiency and neurogenic-to-gliogenic shift in down syndrome human cerebral organoids

摘要

唐氏综合征（DS）的特征是皮质神经发生受损和胶质细胞生成过度，但导致这种失衡的时间调控机制尚不清楚。在此研究中，我们结合了来自公开数据集的多时间点转录组分析、网络建模和机器学习优先排序方法，并在同基因型的人类iPSC衍生的脑类器官中进行了验证，从而确定了体外培养90天（DIV 90）时的一个关键病理窗口。在五个发育阶段中，REST靶基因在DS类器官中表现出优先失调的现象。全基因组关联网络分析（WGCNA）揭示了一个与DS相关的模块，该模块与REST靶基因有很强的重叠性；两种不同的机器学习方法均识别出六个由REST调控的枢纽基因——CSTB、MCM3AP、PFKL、POFUT2、PRMT2和RWDD2B。在三体综合征类器官中，REST的mRNA和核蛋白在DIV-90时显著减少，同时DCX的表达下降，NFIA和STAT3的活性增强，这表明神经发生向胶质细胞生成的转变。这些发现表明REST功能异常可能是DS中细胞谱系失衡的潜在时间调控因子，并强调了与REST相关的网络作为早期发育干预的潜在靶点。