通过药物手段恢复视网膜神经节细胞中受损的自噬功能，可以防止线粒体的异常积累以及青光眼导致的神经退行性病变

《Molecular Neurodegeneration》：Pharmacological restoration of impaired autophagy in retinal ganglion cells prevents abnormal mitochondrial accumulation and glaucomatous neurodegeneration

　　

摘要

背景

视网膜神经节细胞（RGCs）的逐渐丧失和视神经（ON）轴突的退化是青光眼的主要病理特征，而青光眼是导致不可逆失明的主要原因。眼内压（IOP）升高主要是由于小梁网（TM）功能障碍所致，这仍然是最显著且唯一已知的可改变的风险因素。然而，尽管有效控制了眼内压，一些患者的视力仍然会下降，这突显了阐明驱动青光眼神经退化的机制的迫切需求。新兴证据表明线粒体功能障碍与青光眼神经退化有关，但具体机制仍不明确。在这里，我们研究了有缺陷的自噬/线粒体自噬（能够清除受损的线粒体）是否会导致青光眼中的线粒体积累、氧化应激和神经退化。我们进一步探讨了增强自噬以改善线粒体更新、减轻RGC损失并保护视觉功能的治疗潜力。

方法

使用糖皮质激素（GC）诱导和肌动蛋白（MYOC）相关的青光眼小鼠模型来评估视网膜组织中线粒体标记物（TOM20/COX IV）、氧化DNA损伤（8-OHdG）以及与线粒体自噬相关的蛋白质（p62、LC3、磷酸化泛素（Ser65）和LAMP1）的表达。透射电子显微镜（TEM）用于分析青光眼视神经中的线粒体积累。利用线粒体自噬报告基因Mt-Keima小鼠在神经退化的早期和晚期阶段评估线粒体自噬的流动情况。通过AAV2-Cre载体诱导Atg5基因缺失，进一步研究了RGC特异性自噬缺陷对线粒体积累和神经退化的影响。此外，还评估了使用Torin 2增强自噬以恢复线粒体更新并防止青光眼神经退化的治疗效果，分别在GC诱导和肌动蛋白相关的青光眼模型以及体外人视网膜切片中进行了实验。

结果

长期眼内压升高导致青光眼视网膜中的线粒体积累增加、氧化DNA损伤以及线粒体自噬功能受损。TEM分析进一步证实了青光眼视神经中存在结构异常的线粒体积累。在Mt-Keima小鼠中，长期眼内压升高显著降低了RGC损失前的线粒体自噬流动，表明线粒体自噬功能障碍先于神经退化。RGC特异性Atg5基因缺失导致受损线粒体的积累，从而在Atg5 ^flox/flox小鼠中引发神经退化。值得注意的是，使用Torin 2药理学恢复受损的自噬功能可以防止线粒体积累，并保持青光眼小鼠模型和体外人视网膜切片中RGC及其轴突的结构和功能完整性。

结论

我们的研究表明，自噬功能障碍会导致线粒体损伤积累和氧化应激，进而引发青光眼神经退化。增强RGC中的自噬功能是一种有前景的治疗策略，可用于预防青光眼神经退化。

图形摘要

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