Risankizumab与Deucravacitinib在中度斑块型银屑病成人患者中的疗效比较：来自IV期IMMpactful试验的16周结果

《Dermatology and Therapy》：Risankizumab versus Deucravacitinib in Adults With Moderate Plaque Psoriasis: 16-Week Results from the Phase 4 IMMpactful Trial

　　摘要
引言
Risankizumab（RZB）和deucravacitinib（DEU）均被批准用于治疗中度至重度银屑病。医生们重视对现有疗法进行头对头的比较，以便做出基于证据的治疗决策。本研究评估了RZB与DEU在治疗未接受过生物制剂治疗的中度银屑病患者方面的安全性和有效性。

方法
符合条件的中度银屑病患者（适合接受系统治疗且未接触过生物制剂）以1:2的比例被分配到RZB组或DEU组。52周的治疗分为两个阶段：A阶段（基线至第16周）和B阶段（第16周至第52周）。本文报告了A阶段的结果。在A阶段，患者在第1天和第4天分别接受150毫克RZB的皮下注射或每日口服6毫克DEU。A阶段的共同主要终点是银屑病面积和严重程度指数（PASI）改善≥90%，以及sPGA达到0或1（sPGA 0/1），并且相对于基线至少有两级改善。A阶段的次要终点包括在第16周时PASI达到100和sPGA达到0，且相对于基线至少有两级改善。还评估了其他终点。安全性基于治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的评估。

结果
在第16周时，接受RZB治疗的患者中，达到PASI 90的比例显著高于接受DEU治疗的患者（57.3% vs 22.9%），sPGA 0/1的比例为80.2% vs 39.7%，PASI 100的比例为27.5% vs 6.5%，sPGA 0的比例为27.5% vs 6.9%（P < 0.0001）。TEAEs的发生率为RZB组33.6%，DEU组42.9%。安全性与已知的RZB和DEU的安全性特征一致。

结论
在这项为期16周的分析中，RZB在治疗中度银屑病成人患者方面显示出优于DEU的效果。未发现新的或意外的安全性信号。

临床试验
ClinicalTrials.gov标识符：NCT06333860

引言
Risankizumab（RZB）和deucravacitinib（DEU）均被批准用于治疗中度至重度银屑病。医生们重视对现有疗法进行头对头的比较，以便做出基于证据的治疗决策。本研究评估了RZB与DEU在治疗未接受过生物制剂治疗的中度银屑病患者方面的安全性和有效性。

方法
符合条件的中度银屑病患者（适合接受系统治疗且未接触过生物制剂）以1:2的比例被分配到RZB组或DEU组。52周的治疗分为两个阶段：A阶段（基线至第16周）和B阶段（第16周至第52周）。本文报告了A阶段的结果。在A阶段，患者在第1天和第4天分别接受150毫克RZB的皮下注射或每日口服6毫克DEU。A阶段的共同主要终点是银屑病面积和严重程度指数（PASI）改善≥90%，以及sPGA达到0或1（sPGA 0/1），并且相对于基线至少有两级改善。A阶段的次要终点包括在第16周时PASI达到100和sPGA达到0，且相对于基线至少有两级改善。还评估了其他终点。安全性基于治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的评估。

结果
在第16周时，接受RZB治疗的患者中，达到PASI 90的比例显著高于接受DEU治疗的患者（57.3% vs 22.9%），sPGA 0/1的比例为80.2% vs 39.7%，PASI 100的比例为27.5% vs 6.5%，sPGA 0的比例为27.5% vs 6.9%（P < 0.0001）。TEAEs的发生率为RZB组33.6%，DEU组42.9%。安全性与已知的RZB和DEU的安全性特征一致。

结论
在这项为期16周的分析中，RZB在治疗中度银屑病成人患者方面显示出优于DEU的效果。未发现新的或意外的安全性信号。

临床试验
ClinicalTrials.gov标识符：NCT06333860

关键总结点
为什么进行这项研究？
RZB是一种生物制剂，而DEU是一种非生物系统的药物，两者均被批准用于治疗中度至重度银屑病。需要通过头对头的比较来优化对初次治疗失败的中度银屑病患者的一线系统治疗选择。本研究比较了RZB与DEU在治疗未接受过生物制剂治疗的中度银屑病患者方面的安全性和有效性。

从研究中获得了什么？
与接受DEU治疗的患者相比，接受RZB治疗的患者在达到共同主要终点PASI 90和sPGA 0/1以及在第16周达到次要终点PASI 100和sPGA 0的比例显著更高。此外，在这项为期16周的分析中，接受RZB治疗的患者中，达到皮肤病生活质量指数（DLQI）0/1的比例更高，药物治疗满意度问卷（TSQM）得分也更高。这些16周的结果表明，与DEU相比，RZB在实现现代治疗目标（如PASI 90和PASI 100）以及健康相关生活质量方面表现更优，且未发现新的安全性信号。

引言
银屑病是一种慢性系统性炎症性皮肤病，与心血管疾病、恶性肿瘤和抑郁症等并发症相关[1]。银屑病还会对患者的生活质量产生负面影响[2, 3]。由于目前尚无治愈银屑病的方法，现有的治疗方法只能提供症状缓解。银屑病的治疗选择包括局部用药、光疗和系统治疗，后者包括生物制剂和非生物制剂[4, 5, 6]。根据国际银屑病理事会（IPC）的建议，当疾病累及体表面积（BSA）>10%，或涉及手掌、头皮或生殖器等特殊部位，或局部治疗无效时，患者被视为系统治疗的候选者[7, 8]。目前有多种生物制剂（通过皮下或静脉注射）和非生物系统的系统疗法可用于治疗中度至重度银屑病，但头对头的比较有助于医生做出关于一线系统治疗的明智临床决策[9, 10]。传统的非生物系统疗法（如甲氨蝶呤、环孢素和apremilast（APR））在中度至重度银屑病患者中的疗效有限[11, 12]。Deucravacitinib（DEU）是一种新型口服非生物制剂，作为高度选择性的酪氨酸激酶2（TYK2）酶的别构抑制剂，被批准用于治疗中度至重度银屑病。基于第16周时的共同主要终点PASI 75和sPGA 0/1，DEU的疗效优于安慰剂和APR[13]。

生物制剂针对特定的免疫途径，彻底改变了治疗目标，提供了高疗效和良好的安全性特征[4, 14, 15]。RZB是一种批准的人源化IgG1单克隆抗体，通过结合IL-23的p19亚单位选择性地抑制IL-23，在针对中度至重度斑块型银屑病的关键3期试验中显示出更高的临床疗效和安全性，并且在直接比较中优于adalimumab、ustekinumab和secukinumab[16, 17, 18]。RZB还在第16周时基于银屑病面积和严重程度指数（PASI）改善≥90%以及静态医生全球评估（sPGA）0/1（相对于基线至少有两级改善）的表现，显示出优于APR的疗效[19]。对于初次使用生物制剂且对局部用药或光疗无效的中度银屑病患者，目前缺乏指导治疗选择的数据。鉴于新型、高效口服疗法的可用性，这一证据缺口尤为重要，引发了关于是开始使用口服非生物系统疗法还是生物制剂的治疗选择问题。虽然RZB和DEU都与APR相比显示出显著的疗效，但目前尚未发表关于RZB和DEU在治疗更重度银屑病患者方面的头对头比较，因此临床医生在两者之间缺乏明确的证据来做出选择。

这项4期IMMpactful研究旨在通过直接比较RZB和DEU在适合接受系统治疗的初次使用生物制剂的中度银屑病患者中的安全性和有效性，从而填补这一重要空白。

方法
研究设计
IMMpactful是一项4期多中心、随机、开放标签、疗效评估者盲法、活性对照研究，旨在评估RZB与DEU在治疗中度银屑病患者中的安全性和有效性。IMMpactful包括最长35天的筛选期、52周的治疗期以及安全性的随访电话（图1）。治疗期分为A阶段（基线至第16周），患者在第1天以1:2的比例被随机分配接受150毫克RZB的皮下注射或每日口服6毫克DEU。RZB在基线（第1天）和第4天给药，DEU从第1天持续给药至第16周就诊前一天。A阶段的最终疗效评估结果在此报告。在接下来的B阶段（第16周至第52周），最初被随机分配到RZB组的患者将在第16周、第28周和第40周继续接受150毫克RZB的皮下注射。最初被随机分配到DEU组的患者将在第16周以1:1的比例重新随机分配，接受第16周、第20周、第32周和第44周的150毫克RZB皮下注射或每日口服6毫克DEU，直至第52周。B阶段的重新随机分配将根据第16周时的PASI 90反应（应答者、非应答者）进行分层。对于在第28周或第40周时sPGA > 2的患者，将提供RZB 150毫克的补救治疗。研究者名单见补充表S1。

图1
IMMpactful研究概述。IMMpactful分为两个治疗阶段：1）A阶段，从基线至第16周，患者在第1天和第4天分别接受150毫克RZB的皮下注射或每日口服6毫克DEU；2）B阶段，从第16周至第52周，最初被随机分配到RZB组的患者继续每12周接受150毫克RZB注射，最初被随机分配到DEU组的患者将在第16周重新随机分配，接受第16周、第20周、第32周和第44周的150毫克RZB注射或每日口服6毫克DEU，直至第52周。B阶段的重新随机分配将根据第16周时的PASI 90反应状态进行分层。对于在第28周或第40周时sPGA > 2的患者，将提供RZB 150毫克的补救治疗。

IMMpactful的纳入标准包括：成年患者（≥18岁），患有稳定的中度慢性斑块型银屑病，体表面积（BSA）为10–15%，银屑病面积和严重程度指数（PASI）≥12，sPGA评分为3（0至4分）。患者由研究者评估为局部用药、光疗和/或系统治疗（包括但不限于甲氨蝶呤、APR、环孢素A、皮质类固醇和/或环磷酰胺）控制不佳的候选者。曾接触过RZB、DEU或任何批准生物制剂的患者被排除在本研究之外。本研究遵循了相关国家的当地指南和法规。获得了相关国家伦理委员会的批准（补充表S2），患者在研究开始时提供了书面知情同意书。本研究符合国际药品技术要求协调委员会、良好临床实践指南、赫尔辛基宣言以及适用的当地指南和法规。

评估
A阶段的共同主要终点是第16周时PASI改善≥90%和sPGA达到0/1。A阶段的次要终点包括第16周时PASI达到100以及sPGA达到0，且相对于基线至少有两级改善。第16周还评估了其他医生报告的终点，包括PASI相对于基线的变化、PASI的百分比变化以及BSA的相对变化。患者报告的指标包括皮肤病生活质量指数（DLQI 0/1）的达成情况、PSS（衡量疼痛、瘙痒、红斑和灼热感）的相对变化，以及基线评分>0的患者中PSS的百分比变化，以及药物治疗满意度问卷第9版（TSQM-9）各领域的平均评分（衡量患者对有效性、便利性和整体满意度的满意度）。PSS是一种包含4个项目的患者自报问卷，用于与勃林格殷格海姆（Boehringer Ingelheim）相关的研究中，并与Evidera的研究人员合作开发。已申请并获得使用该量表的许可。在整个研究过程中，通过治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、生命体征测量、体格检查和临床实验室检测来评估安全性和耐受性。

**统计分析**
所有疗效分析均基于A期的意向治疗人群进行。使用Cochran–Mantel–Haenszel检验比较了RZB组和DEU组在共同主要终点和排名次级终点上的应答者比例，并调整了基线时初始随机分层的实际值。统计检验的双侧α水平为0.05。对于可以合理假设为随机缺失的数据，采用了非应答者插补（NRI）方法（同时结合多重插补NRI-MI）或混合模型重复测量（MMRM）来处理缺失数据。

**患者分布和基线特征**
在参与IMMpactful研究的393名患者中，131名被随机分配到RZB组，262名被分配到DEU组（有1名患者未接受研究药物）（图2）。两组患者的基线特征基本平衡（表1）。RZB组和DEU组的平均（标准差）年龄分别为47.3（14.1）岁和44.8（13.8）岁。RZB组和DEU组中女性患者的比例分别为38.9%和37.0%。RZB组和DEU组中患有银屑病关节炎的患者比例分别为6.9%和8.4%。基线时（RZB组对比DEU组），患者的平均（标准差）BSA分别为13.2（1.6）和13.0（1.6），平均（标准差）PASI分别为15.7（4.2）和15.3（3.3），平均（标准差）DLQI分别为12.0（7.6）和11.3（6.8）。由于资格限制为sPGA 3和BSA 10–15%，因此基线时的PASI和BSA普遍低于中度至重度患者的研究结果。RZB组的平均（标准差）银屑病持续时间分别为16.1（14.1）年，DEU组为14.1（11.5）年。

**A期的共同主要终点和所有排名次级终点（NRI-MI）**
在A期，达到共同主要终点（PASI 90改善≥90%）的患者比例、第16周时医生全球评估为0或1（sPGA 0/1）且至少比基线改善两个等级的患者比例，以及第16周时达到所有排名次级终点（PASI 100和sPGA 0）的患者比例，均显示RZB组显著优于DEU组（***P < 0.0001）。置信区间（CI）分别对应DEU组的deucravacitinib和RZB组的risankizumab。非应答者插补结合多重插补方法用于处理可以合理假设为随机缺失的数据。

**疗效**
IMMpactful研究在第16周达到了所有主要和排名次级终点（图3）。与DEU组相比，接受RZB治疗的患者在达到共同主要终点（PASI 90，57.3%对比22.9%，P < 0.0001）和sPGA 0/1（80.2%对比39.7%，P < 0.0001）方面的比例显著更高。同样，接受RZB治疗的患者在达到排名次级终点（PASI 100，27.5%对比6.5%，P < 0.0001）和sPGA 0（27.5%对比6.9%，P < 0.0001）方面的比例也显著更高。接受RZB治疗的患者在额外疗效终点上也表现出更大的改善：第16周时，RZB组的平均PASI降低幅度更大（?13.4 [95% CI ?14.3, ?12.6]对比?9.3 [95% CI ?10.0, ?8.7]；名义P < 0.0001），PASI的平均变化百分比也更大（85.7% [95% CI 80.2%, 91.1%]对比60.4% [95% CI 56.2%, 64.6%；名义P < 0.0001）。RZB组患者的BSA从基线的变化幅度也更大（?10.4 [95% CI ?11.5, ?9.4]对比?6.2 [95% CI ?7.1, ?5.4]；名义P < 0.0001）（表2）。

**患者报告的结局**
接受RZB治疗的患者报告其生活质量及银屑病症状的改善更为显著。与DEU组相比，更多接受RZB治疗的患者（64.1% [95% CI 55.9%, 72.3%）达到了DLQI 0/1（图5A）。RZB组患者的PSS降低幅度更大（?5.8 [95% CI ?6.3, ?5.2]对比?4.1 [95% CI ?4.6, ?3.7]；名义P < 0.0001），且基线PSS > 0的患者中PSS的百分比变化也更大（70.9% [95% CI 62.3%, 79.6%对比50.5 [95% CI 43.9%, 57.2%；名义P < 0.0001）（表2）。与DEU组相比，RZB组患者对治疗效果（80.9对比62.4，名义P < 0.0001）、便利性（87.1对比81.5，名义P < 0.002）和整体满意度（87.0对比66.5，名义P < 0.0001）的满意度也更高（图5B）。

**安全性**
A期中，接受RZB治疗的患者中有33.6%报告了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），而DEU组为42.9%。在发生TEAE的患者中，6.1%（RZB组）与15.3%（DEU组）的事件被认为与研究药物相关（表3）。RZB组中有一例严重AE（关节损伤），而DEU组未报告任何严重AE（表3）。该关节损伤虽被评估为严重，但与RZB治疗无关，且患者未因此停止RZB治疗。RZB组中有一例轻度非严重AE（巩膜炎）导致治疗中断，DEU组中有四例AE（周围血管疾病、毛囊炎、药物不良反应、肌肉痉挛和结缔组织疾病）导致治疗中断。DEU组中有一例非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。RZB组中有一例过敏反应（荨麻疹），DEU组中有七例过敏反应。两组中均有一例非严重肝脏事件。RZB组中有一例带状疱疹。

**讨论**
银屑病的治疗选择包括局部用药、光疗、系统用药和生物制剂。尽管有有效的疗法可用，但许多银屑病患者由于治疗不当而未能达到推荐的高皮肤清除率[20,21,22,23,24,25,26,27]。治疗选择受疾病严重程度、受影响区域、合并症和安全性的影响[28,29,30]。随着越来越多的生物制剂获得批准，严格的皮肤清除目标变得可实现。然而，医生需要通过头对头的比较来做出基于证据的治疗决策[15]。在这项第4期、多中心、随机、开放标签、评估者盲法研究中，将RZB的安全性和疗效与DEU在生物制剂初治的成人患者群体中进行了比较，这些患者具有中度BSA病变，通常在临床实践中会采用口服系统治疗。目前的结果显示，接受两次150 mg RZB皮下注射的患者在达到PASI 90、PASI 100、sPGA 0/1方面的效果优于每天服用6 mg DEU的患者。

传统上，系统用药在中度阶段开始使用；然而，临床指南在指导一线系统用药选择方面的数据有限，尤其是随着口服小分子药物（如DEU）的广泛可用性，这些药物可能因便利性或患者偏好等原因而更受欢迎[20]。除了疗效外，给药途径也是影响银屑病患者治疗选择的重要因素[28, 31,32,33]。此前已有研究将RZB与另一种口服系统用药APR进行了比较[19]。在比较RZB与APR的研究中，接受RZB治疗的患者在第16周和第52周时在有效性、便利性和整体满意度方面的TSQM评分更高[19]。这一发现与系统评价患者治疗偏好和满意度的研究结果一致，该研究显示患者更倾向于不频繁的皮下或静脉注射而非每日口服给药[20, 21]。此外，从APR转为RZB的患者不仅对治疗效果更满意，对便利性也更满意[19]。在本研究的第16周，接受RZB治疗的患者在有效性、便利性和整体满意度方面的满意度也高于DEU组。

更多接受RZB治疗的患者达到了DLQI 0/1，并且PSS的改善幅度也更大。这些疗效结果和患者报告的结局表明，与口服DEU相比，皮下注射RZB可能是一种更优的治疗选择。这些发现填补了患者和医生在选择一线系统治疗时的决策差距，提供了证据。

安全性结果与RZB已知的安全性特征一致。与RZB组相比，DEU组报告的药物相关AE比例更高。RZB组中有一例严重不良事件，但与药物无关。DEU组中报告的过敏反应比例更高，包括皮疹、皮炎和痤疮样皮炎。RZB组中有一例非严重的巩膜炎导致治疗中断。RZB组中有一例过敏反应（局限于前臂的荨麻疹）。A期中未报告重大心脏事件、严重感染、机会性感染（不包括结核病和带状疱疹）、恶性肿瘤（不包括NMSC）或自杀念头和行为。本研究的RZB安全性结果与其已知的安全性特征一致。在本研究的A期未发现新的安全问题。

在本项评估RZB疗效的研究中，第16周的PASI 90反应率与APR头对头研究中的结果相似，但低于针对中度至重度银屑病患者的关键研究中的PASI 90反应率[18, 19]。达到sPGA 0/1的结果总体一致。PASI 90反应率较低的一个可能解释是PASI与疾病严重程度之间的非线性关系，在本研究中主要限于BSA 10–15%的较中度患者，这可能导致基线PASI评分较低的患者群体相对改善幅度较小[22, 23]。这些结果表明，RZB在临床试验中优于具有五种不同作用机制的疗法[16,17,18,19]。

本研究存在一些局限性。一个潜在的局限性是采用开放标签设计而非双盲设计。然而，疗效评估是以盲法进行的，这种方法已在多项比较银屑病活性治疗的研究中使用[16, 24, 25]。目前正在进行努力，以招募更多种族多样化的患者群体，以便未来的研究更能代表疾病的真实情况。RZB和DEU都作用于白细胞介素（IL）-23通路，但作用机制不同。RZB直接中和IL-23，而DEU则抑制IL-23下游的细胞内信号传导以及由其他几种细胞因子介导的信号传导[26]。我们目前正在研究这一通路，同时检测血液和皮肤中的其他生物标志物，以更好地理解RZB和DEU在疗效上存在差异的分子基础。

“IMMpactful”是一项为期52周的临床试验，目前报告了第一阶段（基线至第16周）的结果。在第16周时，患者要么继续使用RZB，要么之前使用DEU的患者以1:1的比例重新随机分配，继续使用RZB或DEU，直至第52周，分配时根据第16周的PASI 90反应进行分层。52周的分析将提供RZB与DEU的长期疗效对比结果，并有望通过将DEU治疗效果不佳的患者转换为RZB来改善中度银屑病的治疗效果。在患者治疗满意度方面，从第一阶段使用DEU转为第二阶段使用RZB的患者在52周后的结果将进一步帮助患者了解这两种药物之间的优劣。

**结论：**
这项第四阶段头对头研究的第一阶段结果表明，在第1天和第4天分别皮下注射两次RZB，与每日口服DEU相比，能够在中度斑块型银屑病成人患者中实现更高的皮肤清除率，并且其安全性表现与之前关于RZB的研究结果一致。这些结果支持将RZB作为中度银屑病患者的首选系统性治疗手段，因为它具有较高的疗效、良好的皮肤清除效果以及较高的治疗满意度。正在进行的分析，包括后续对第16周治疗效果不佳的患者进行转换治疗以改善疗效的研究以及本研究的长期随访，将进一步为中度银屑病患者的系统性治疗优化提供依据。