《Neurology Genetics》：Diagnostic Genetic Findings From Exome Sequencing in a Cohort of 1,109 Children With Epilepsy
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背景与目标：遗传检测已成为癫痫诊断和治疗的重要工具。本研究旨在阐明儿童癫痫的遗传学基础。方法：研究人员对1109例接受全外显子测序的儿童癫痫患者的遗传检测结果结合病历资料进行分析。结果：共405例患者获得遗传诊断，诊断率为36.5%。SCN1A（40/1109
背景与目标：遗传检测已成为癫痫诊断和治疗的重要工具。本研究旨在阐明儿童癫痫的遗传学基础。方法：研究人员对1109例接受全外显子测序的儿童癫痫患者的遗传检测结果结合病历资料进行分析。结果：共405例患者获得遗传诊断，诊断率为36.5%。SCN1A（40/1109，3.6%）是最常受累基因，其次为PRRT2（26/1109，2.3%）和SCN2A（10/1109，0.9%）。共检出138个基因，累计337次阳性检测。基因本体（GO）分析显示，离子通道相关基因占30.0%（101/337）、催化活性相关基因占19.6%（66/337）、通路相关基因占14.5%（49/337）。多因素Logistic回归分析表明，起病年龄较小（OR=0.87，95%CI 0.81–0.94，p<0.001）、发育迟缓或智力障碍（OR=2.25，95%CI 1.62–3.12，p<0.001）及面部畸形（OR=2.30，95%CI 1.06–5.00，p=0.036）与获得遗传诊断的可能性更高相关。其余51.4%（570/1109）患者未获得阳性结果。讨论：本研究在单中心提供了中国儿童癫痫遗传谱的全面概览，深化了对该疾病遗传基础的理解，为临床诊断与遗传咨询提供依据，强调了遗传检测在儿童癫痫中的临床应用价值。
研究背景与意义
癫痫是一种由脑内异常神经元活动引起的慢性神经系统疾病，全球约有5000万患者。近年来，癫痫的遗传病因逐渐被认识，约40%的患者可检测到遗传因素。然而，在中国人群中，大规模癫痫遗传学研究仍然不足，既往研究多集中于欧美人群，且不同检测方法导致结果异质性较高。全外显子测序（WES）能够在分子水平揭示疾病遗传基础，结合染色体微阵列分析可检测单核苷酸变异（SNV）、小插入缺失（indel）及拷贝数变异（CNV），推动精准诊疗发展。鉴于此，研究人员依托首都儿科研究所的单中心队列，纳入2017年至2023年间确诊并接受WES的1109例18岁以下儿童癫痫患者，系统分析其遗传变异特征，成果发表于《Neurology Genetics》。
关键技术方法
研究采用回顾性队列设计，纳入符合国际抗癫痫联盟诊断标准的患儿，排除仅由获得性脑损伤或单纯热性惊厥引发的病例。所有患者均行WES，部分行三联测序（患儿及双亲），部分仅行先证者测序。除WES外，对部分患者进行基因分型芯片检测CNV，并对疑似线粒体病的患者行线粒体基因测序。变异致病性依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南分类为致病（P）或可能致病（LP）。数据统计分析采用SPSS 26.0与R 4.3.1完成。
研究结果
人口学与临床特征
队列共1109例患儿，男女比例1.4:1，起病中位年龄1.5岁。起病越早，获得遗传诊断的概率越高（p<0.001）。局灶性发作患者遗传诊断率高于全面性发作患者。发育迟缓/智力障碍（DD/ID）、面部畸形、肌张力障碍及头围异常均与更高诊断率显著相关。
遗传诊断结果
总体诊断率为36.5%。SNV/indel占80.2%，CNV占21.5%。单基因诊断393例，双重或三重诊断12例。SCN1A、PRRT2、SCN2A为最常见致病基因，其中PRRT2的c.649dup为热点变异。Dravet综合征的诊断率达100%，早婴发育性癫痫性脑病（EIDEE）为84.2%。离子通道相关基因在诊断基因中占比最高，尤以钠通道复合体基因为主。
影响诊断的因素
多因素分析证实起病年龄小、DD/ID及面部畸形是独立预测因子。
意义不明变异与阴性结果
134例患者检出意义不明变异（VUS），以错义变异为主，常见于SCN1A、SCN2A及PRRT2。570例患者未发现明确致病变异。
讨论与结论
本研究首次在大规模中国儿童癫痫队列中系统描绘了遗传变异谱，证实了SCN1A与PRRT2的核心地位，并揭示了PRRT2在特定发病年龄段的高频现象。染色体2和16为致病变异集中区，可能与这些区域基因密度及结构特征有关。多重遗传诊断的发现提示单一检测模式可能遗漏复合遗传病因。线粒体DNA变异检测进一步丰富了癫痫遗传图谱。尽管存在一定选择偏倚与VUS分类不确定性，研究结果仍凸显WES在儿童癫痫精准诊疗中的应用潜力，为后续研究提供了可靠的数据基础与方向。
