在使用高压CPAP呼吸支持系统的产房方案进行低侵入性表面活性剂给药过程中患者的脑氧饱和度情况——一项队列研究

《Acta Paediatrica》：Cerebral Oxygen Saturation During Less-Invasive Surfactant Administration Using a High-Pressure CPAP Respiratory Support Delivery Room Protocol—A Cohort Study

　　**摘要**

**目的**
描述在采用低侵入性表面活性剂给药（LISA）的高水平持续正压通气（CPAP）呼吸支持分娩室方案中，极低出生体重（VLBW）婴儿的外周氧饱和度（SpO2）和区域性脑氧合（rcSO2）的变化。

**方法**
本研究是对“腹腔镜胎盘 transfusion in Resuscitation of VLBW infants”（EXPLAIN）试验数据的二次分析。共有38名患者纳入研究。在LISA程序开始前10分钟至程序结束后10分钟内，测量了压力以及心率、SpO2和rcSO2的变化，并收集了患者的基本结果数据。

**结果**
平均妊娠期为27±6周（±15天），平均出生体重为995.8±298.8克。所有婴儿均符合LISA的适应症。在LISA过程中，心率、SpO2和rcSO2显著下降（平均变化分别为32.4±27.5次/分钟、-14.5±10.7%和-11.9±9.1%；所有p<0.001）。此外，两名婴儿出现了气胸，三名婴儿在出生后72小时内需要气管插管。

**结论**
采用高水平CPAP设置时，我们观察到LISA期间心率和氧合水平短暂下降。这些下降的程度在预期范围内，或与先前的研究结果相比较为有利。

**试验注册**
ClinicalTrials.gov标识符：NCT03916159

## 摘要
本研究评估了在极低出生体重婴儿中使用Benveniste阀作为CPAP发生器进行低侵入性表面活性剂给药时的高水平持续正压通气（CPAP）的效果。观察到心率和外周氧饱和度以及区域性脑氧合的短暂下降，但仍在预期范围内或与先前研究结果相比较为有利。此外，插管和气胸的发生率较低，表明这种方法是安全的。

**缩写**
BPD：支气管肺发育不良
CPAP：持续正压通气
FRC：功能残余容量
LISA：低侵入性表面活性剂应用
MAP：平均气道压力
PEEP：正压呼气末
rcSO2：区域性脑氧饱和度
RDS：呼吸窘迫综合征
SpO2：外周氧饱和度
VLBW：极低出生体重

## 1 引言
呼吸窘迫综合征（RDS）仍是极低出生体重（VLBW）婴儿的主要发病原因。对于在持续正压通气（CPAP）支持下自主呼吸的婴儿，低侵入性表面活性剂给药（LISA）已被作为RDS的一线治疗方法，可改善短期和长期预后[1]。无论采用何种技术，表面活性剂给药都会导致生理不稳定。多项研究表明，在低侵入性表面活性剂给药过程中，外周氧饱和度（SpO2）和区域性脑氧合（rcSO2）会短暂下降[2-4]，这引发了如何最佳优化肺部容积和呼吸驱动力以减少全身和脑部氧供应波动、从而不影响长期神经发育的问题[5-7]。当前指南建议在初始肺激活和LISA期间使用初始压力为6 cmH2O的CPAP[1]。然而，实验数据表明，逐渐增加压力至7–25 cmH2O范围内的高压方法可能在不增加不良副作用的情况下提高功能残余容量（FRC）[8, 9]。初步的小规模临床研究显示，高水平CPAP有助于VLBW婴儿的产后适应[10, 11]，但大规模试验仍在进行中[12]。迄今为止，高水平CPAP的概念主要在胎儿向新生儿过渡期间的呼吸和心血管稳定方面进行了评估，而其对后续程序（如LISA）的影响，尤其是对SpO2和rcSO2动态的影响，尚未系统研究。因此，这项观察性研究旨在探讨高水平CPAP在LISA期间对VLBW婴儿的SpO2和rcSO2的影响。本研究基于“腹腔镜胎盘 transfusion in Resuscitation of Very Low Birth Weight Infants”（EXPLAIN）试验的预设次要结果进行报告。

## 2 方法
2.1 研究设计和纳入标准
本研究分析了2019年至2021年间在德国科隆大学医院进行的单中心、随机对照试验（EXPLAIN）中纳入的婴儿的预设次要结果数据[13]。符合条件的婴儿为剖宫产出生、出生体重<1500克且妊娠年龄>23±6周的婴儿。主要研究的排除标准包括阴道分娩；胎儿或母亲风险；胎盘早剥或前置胎盘伴出血；胎盘异常；单绒毛膜多胎；以及出院后的先天性异常。所有研究数据均来自母婴医疗记录，并使用存储在科隆大学的REDCap电子数据捕获工具进行管理。REDCap（Research Electronic Data Capture）是一款用于支持研究数据捕获的安全的网络软件平台。本文遵循当前的流行病学观察性研究报告指南（STROBE）。

2.2 程序
剖宫产手术后，婴儿被转移到复苏室，新生儿护理人员按照Mehler等人的方法[11]协助婴儿过渡。CPAP通过面罩和可变流量CPAP设备（Benveniste阀，Dameca，哥本哈根，丹麦）提供[14, 15]。最初将FiO2设定在0.21–0.30范围内，对于妊娠年龄小于28周的婴儿，使用14 L/分钟的气体流量，使压力约为8–10 cmH2O。根据婴儿的呼吸努力、心率和SpO2，每30秒将气体流量增加2 L/分钟，直至最大22 L/分钟，最大压力约为30 cmH2O[13]。根据Dawson等人报告的参考范围[16]，根据SpO2目标调整补充氧气。在初步稳定后，将CPAP接口从面罩改为鼻咽管，当建立平静的自发呼吸时，逐步减少流量。在建立外周静脉通路后，给予20 mg/kg体重的柠檬酸咖啡因[17]。当满足预定义标准时（Silverman评分>5或FiO2>0.3或气体流量>14 L/分钟，相当于约12 cmH2的压力），对呼吸稳定的婴儿进行LISA程序。表面活性剂（CUROSURF，Chiesi Pharmaceuticals，帕尔马，意大利）通过喉镜和使用特定导管（LISACath，Chiesi，帕尔马；或surfcath，Vygon，亚琛，德国）直接注入气管[11]。如果出现不稳定，会增加FiO2和流量。在LISA程序之前，护士会将婴儿手动置于舒适体位数分钟内，并在整个过程中保持该位置。此外，对部分婴儿采用含20%葡萄糖的拭子进行非营养性吸吮作为非药物治疗措施[18]。少数婴儿在LISA程序前接受了0.5–1.0 mg/kg的氯胺酮作为镇痛和镇静剂，具体使用依据由负责治疗的新生儿科医生根据COMFORTneo评分决定[19]。

2.3 数据收集
使用Masimo 7 SET脉搏血氧仪（Masimo Radical，Masimo Corporation，加利福尼亚州欧文）测量SpO2和心率。脑氧合通过近红外光谱法（FORESIGHT，Casmed，康涅狄格州布兰福德）测量，传感器放置在婴儿的前额。区域性脑氧合（rcSO2）与心肺参数同步记录。这些数据以及呼吸频率和气道压力由New Life Box ALD复苏监测仪（Advanced Life Diagnostics，魏纳，德国）以200 Hz的频率记录。数据结合程序的同步视频进行分析，以检测相关干预措施。每30秒对10秒的数据进行平均处理并检查异常值。通过LISA成功进行表面活性剂给药的喉镜操作的时间点定为时间零点。小于胎龄的标准（SGA）定义为出生体重低于第10百分位数。根据Papile等人的标准[20]对脑室内出血（IVH）进行分级。支气管肺发育不良（BPD）根据Walsh等人的定义进行分类[21]。

2.4 统计分析
使用IBM SPSS Statistics for Macintosh，版本30/31（IBM公司，纽约，美国）进行统计分析。数据以平均值和标准差（SD）、中位数和四分位数范围（IQR）或绝对频率和相对频率的形式呈现。参数的变化与程序前的基线进行了比较。由于数据分布不正常，采用Wilcoxon秩和检验进行配对比较。双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。由于本研究使用的是预设的次要结果数据，因此未进行样本量计算。

2.5 伦理
EXPLAIN研究获得了科隆大学医学学院的当地伦理委员会批准（批准编号18–232）。所有纳入研究的婴儿的父母在参与前均提供了口头和书面知情同意。该研究在clinicalTrials.gov上注册（NCT03916159）。

## 3 结果
原始试验中有38名婴儿的呼吸和心脏功能监测记录完整，被纳入分析（图1）。其中19名为女性，19名为男性；平均妊娠期为27±6周（±15天）；平均体重为995.8±298.8克。静脉注射咖啡因的平均时间为出生后18.8±5.6分钟。LISA在出生后平均41.8±9.5分钟进行，从开始喉镜检查到完成给药的平均时间为73.3±25.4秒。

**图表：患者招募流程**
LISA后，所有测量的生命体征均发生了显著变化。心率从基线（LISA前10分钟的平均值）的166.2±14.1次/分钟降至最低平均值133.8±28.5次/分钟，平均下降了32.4±27.5次/分钟（p<0.001）。SpO2从基线的平均91.4±3.8%降至最低平均值77.0±11.3%，平均下降了14.5±10.7%（p<0.001）。区域性脑氧合（rcSO2）也从平均84.0±5.3%降至72.1±10.1%，平均下降了11.9±9.1%（p<0.001）（图2）。

**表1：患者数据和基本结果**
- 妊娠期（平均值±标准差）：27±6周
- 性别：女性，n（%）：19（50%）；男性，n（%）：19（50%）
- 出生体重（平均值±标准差）：995.8±298.8克
- Apgar评分：1分钟时中位数（IQR）：6（5–7分；5分钟时中位数（IQR）：8（7–8分；10分钟时中位数（IQR）：8（8–9分）
- 插管情况：n（%）：8（21.1%）
- 在出生后72小时内需要插管的比例：n（%）：3（7.9%）
- 生存情况：n（%）：37（97.4%）
- 气胸情况：n（%）：2（5.3%）
- 支气管肺发育不良情况：
- 轻度：n（%）：22（57.9%）
- 中度：n（%）：1（2.6%）
- 重度：n（%）：0（0%）
- 其他并发症：
- 脑室内出血（IVH）：n（%）：7（18.4%）
- 器质性肠梗阻（FIP）：n（%）：6（15.8%）
- 坏死性小肠结肠炎（NEC）：n（%）：2（5.3%）
- RDS评分：n（%）：1（2.6%）

**LISA过程中不同时间点的CPAP水平和FiO2变化**
- 在表面活性剂给药前10分钟至给药后10分钟内，Benveniste阀和鼻咽管之间的平均CPAP水平为23.7±3.0 cmH2O。给药前的平均FiO2为30.4±11.6%。在给药过程中需要增加FiO2，平均最大FiO2为42.1±18.9%。给药后10分钟的平均FiO2为27.7±7.2%。

## 4 讨论
本研究评估了LISA结合非侵入性高水平CPAP支持对VLBW婴儿的全身和脑氧合的影响。据我们所知，这是首项专门评估在这种背景下外周氧饱和度（SpO2）和脑氧合（rcSO2）变化的研究。我们观察到两个参数均出现了显著的短暂下降，平均下降幅度分别为SpO2降低了14.5%，rcSO2降低了11.9%。采用高水平的CPAP策略并结合早期肺脏复张，可能通过促进功能残气量并在LISA（低水平持续通气）期间维持肺泡复张来改善呼吸稳定性。这与证据一致，即当避免过度充气压力时，较高或动态的MAP（平均动脉压）策略与肺损伤无关。在动物模型中，已经显示出高达15厘米水柱的过高充气压力比动态压力更具损伤性[22]。同样，一项队列研究报道，与使用6-8厘米水柱压力的正压通气相比，动态压力方法下的分娩室插管率较低[23]。在另一项回顾性队列研究中，Kanaan等人也描述了在实施动态压力和持续充气协议后取得了更好的结果[24]。此外，正压通气已被证明能产生比自然呼吸更高的潮气量[25]。尽管这些研究中的压力水平低于此处使用的高水平CPAP方法，但总体数据支持这样的观点：在使用足够压力维持肺复张的同时限制过高充气压力可以减少肺损伤。支持这一点的还有，本研究中的所有婴儿都符合LISA的适用条件，且没有人需要分娩室插管。此外，研究结果也是积极的（见表1）。尽管使用了高水平CPAP，仍有5.3%的婴儿出现了气胸，但在分娩室内没有发生气胸的情况，这在文献报道的预期范围内[26]。这些发现表明，将LISA与使用动态高水平CPAP的肺复张结合起来，可能是LBW（极低出生体重）婴儿初始呼吸稳定化和表面活性剂给药的安全有效方法[11]。比较研究在CPAP水平为5-8厘米水柱的情况下评估了LISA期间的脑氧合情况，结果各不相同。Bertini等人描述，在5-8厘米水柱的压力水平下，一组平均胎龄为30.2周、平均出生体重为1399克的早产儿中，rcSO2下降了30.1%（从75.6%降至45.5%，n=10）。Hanke等人报告称30%的婴儿rcSO2下降了超过20%。然而，这里没有报告平均变化，因此限制了直接比较的可能性[27]。相比之下，Li等人使用5-8厘米水柱压力的双鼻CPAP在LBW婴儿中观察到rcSO2仅下降了4.9%（从82.3%降至77.4%，n=22）[3]。值得注意的是，Li等人量化的是操作后前5分钟的变化，而我们评估的是整个观察期间的最大下降幅度。因此，本研究中观察到的rcSO2下降11.9%处于文献报道的中间范围，表明在高水平CPAP方法下进行LISA是可行的，并且没有发现比已发表队列中报告的更大幅度的rcSO2下降。这一点在临床上具有重要意义，因为先前的研究表明，rcSO2的下降更常出现在预后不良的患者中，这表明脑部缺氧可能与神经功能或整体临床预后受损有关[7]。需要进行随机对照试验来研究LISA期间不同CPAP水平的临床意义。关于镇静，接受氯胺酮治疗的婴儿与接受非药物措施治疗的婴儿在SpO2或rcSO2下降幅度上没有统计学上的显著差异。然而，在一些婴儿中，由于给药后出现了短暂的低氧血症或呼吸暂停发作，氧气饱和度在喉镜检查前已经下降。鉴于接受氯胺酮治疗的婴儿数量较少（n=4），对氯胺酮后低氧血症/呼吸暂停的深入分析超出了本研究的范围，应在未来样本量足够的临床试验中进行探讨[28]。

5. 强点和局限性
据我们所知，这是第一项使用连续记录的生理参数，在分娩室高水平CPAP肺复张方案下对LBW婴儿进行LISA期间的系统性和脑氧合变化进行详细报道的研究。采用这种高水平CPAP策略，38名分析中的婴儿均不需要分娩室插管，考虑到这一人群的极低出生体重情况，这一点非常显著。然而，也存在一些局限性：首先，这项研究没有提供中心内的直接比较，而是将我们的本地标准与其他研究的数据进行了对比；因此，临床条件的差异（例如，仅通过剖腹产）以及操作细节和设备的不同可能影响了测量参数的结果。其次，该协议没有标准化执行LISA的操作者，操作者之间的差异（包括经验差异）可能导致测量参数变化幅度的差异。第三，使用Benveniste阀生成的CPAP可能无法直接应用于T-piece设备生成的CPAP。此外，有59名婴儿中的21名的LISA过程记录不可用，因此这些婴儿被排除在当前分析之外，因为无法可靠地追溯确定关键的操作时间和测量间隔。尽管这些婴儿的基线特征和新生儿结局看起来相似，但仍可能存在选择偏差。

6. 结论
总之，这项研究表明，在LBW婴儿中将LISA与非侵入性肺复张结合使用高水平CPAP策略是可行的，并且似乎是安全的。尽管在操作过程中心率、外周和脑氧合出现了短暂下降，但这些下降的幅度仍在文献报道的范围内。重要的是，使用高水平CPAP与较低的并发症发生率相关。没有需要分娩室插管的情况，医院期间的后续侵入性通气也不常见，气胸的发生率符合婴儿的极低出生体重程度。需要进行随机对照试验来确定不同CPAP水平策略在LISA期间对脑氧合、呼吸结局和长期神经发育的影响。

作者贡献
Angela Kribs：概念构思、研究、监督、项目管理、写作——审阅和编辑。
Anika Verhoef：研究、数据管理、写作——审阅和编辑、正式分析。
André Oberthuer：概念构思、研究、监督、写作——审阅和编辑、项目管理。
Katrin Mehler：研究、写作——审阅和编辑。
Jan Trieschmann：研究、写作——审阅和编辑、初稿撰写、正式分析、可视化。
Benjamin Kuehne：概念构思、研究、写作——审阅和编辑、监督、项目管理、资金获取、数据管理、正式分析、可视化、初稿撰写。

致谢
我们非常感谢参与研究的家庭；感谢德国科隆大学医院儿科新生儿科的工作人员在数据收集方面的合作和贡献；感谢EXPLAIN研究团队成员Vogt-Weigeldt女士和Bernhard Roth先生。开放获取资金由Projekt DEAL提供和组织。

研究资金
本研究部分得到了Marga和Walter Boll-Stiftung（德国Kerpen）的研究资助（项目编号210-01.01-19），以及德国重症监护和急诊医学跨学科协会（Deutsche Interdisziplinaere Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin，汉堡）的研究资助。

利益冲突
作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明
支持本研究发现的数据可根据合理请求向相应作者索取。