综述：哮喘缓解期是否是可实现的新目标？当前药物相关证据与预测因素的综述

《Allergy》：Is Asthma Remission a New Achievable Goal? A Review of the Current Drug-Related Evidence and Predictors

　　

哮喘疗法的进展表明，临床缓解（clinical remission）可能成为哮喘患者可实现的一个治疗目标。本综述讨论了当前哮喘缓解期的定义、缓解期的预测因素、哮喘缓解期的气道炎症/上皮损伤、气道重塑、缓解期和超级应答者（super-responders）的定义范式、重症哮喘生物制剂研究中的缓解标准以及未来展望。哮喘缓解期这一术语基本描述了一种高水平的疾病控制状态，包括无症状和无急性加重、避免使用口服皮质类固醇（oral corticosteroids, OCS）以及肺功能稳定（无论是否继续治疗）。与自发缓解（spontaneous remission）相关的预测因素包括哮喘发病年龄较小、诊断时症状较轻、男性以及较高的基线肺功能。生物疗法在实现哮喘缓解方面已显示出相当大的成功；然而，对这些疗法反应的预测因素在各研究中仍然存在差异且定义不一致。

1 引言

在过去的几十年里，哮喘管理方法经历了一个范式转变，从哮喘控制的概念演变为哮喘缓解的概念。传统上，哮喘管理侧重于通过逐步增加治疗来控制症状，以最小化急性加重并维持日常功能。然而，随着生物制剂的问世，哮喘治疗的目标已扩大到包括实现缓解的可能性。与“控制”不同，哮喘“缓解”的概念意味着长期无症状和无急性加重，虽然传统上仅限于自发性无症状（“自发缓解”）或完成治疗后无症状（“治疗后缓解”）的患者，但它也可以通过持续治疗（“治疗中缓解”）实现，例如优化吸入疗法（包括三联吸入疗法）和/或生物制剂。“缓解”一词指的是生物疾病活动的抑制或不存在。然而，在哮喘中，由于直接测量需要侵入性操作，且目前可用的生物标志物仅部分反映气道炎症活动，因此在常规临床实践中评估潜在的气道炎症仍然具有挑战性。因此，主要基于症状控制、无急性加重和功能稳定的“临床缓解”概念被采纳。因此，临床缓解可能与相关概念重叠，例如主要反映卓越治疗效果的“超级应答”，或需要炎症和功能正常化客观证据的更严格的“完全应答”状态。定义哮喘缓解仍然是一个挑战。当前的定义各不相同，可能包括临床、功能和生物标志物相关标准，并随着生物疗法（特别是当一些患者在接受重症哮喘治疗时达到无症状状态）使用的增加而不断发展。本综述总结了当前哮喘缓解期的定义，探讨了新疗法在实现缓解中的作用，以及建立通用、临床适用的哮喘缓解定义的持续努力。它基于对评估哮喘获批生物疗法的随机对照试验的事后分析以及真实世界观察性研究。研究的筛选基于其临床相关性和科学可信度，特别关注与缓解相关的结果。符合条件的研究报告了哮喘控制（例如，哮喘控制测试 ACT 或哮喘控制问卷 ACQ）、肺功能参数、急性加重结果、OCS 使用和/或在特定随访期内的临床缓解率。

2 哮喘缓解的定义

哮喘缓解的定义在各项研究和指南中各不相同，在所需缓解持续时间、治疗状态以及用于评估的标准方面存在差异。大多数定义共享核心临床要素，例如无急性加重、症状控制良好且不使用口服皮质类固醇（OCS），通常持续至少12个月，但在如何定义和组合这些要素方面有所不同（1，第1秒用力呼气容积；OCS，口服皮质类固醇。" >）。早期的定义，例如Carpaij等人提出的定义，需要一种严格的方法，包括症状完全缓解、停用哮喘药物、无肺功能损害或无支气管高反应性。2020年，Menzies-Gow等人通过改良的德尔菲法提出了一个更实用的哮喘缓解定义，解决了先前定义（主要描述与治疗无关的自发性哮喘症状停止）的局限性。这个框架与其它慢性炎症性疾病的缓解概念一致，并承认虽然停止治疗后的缓解仍然是理想目标，但治疗中缓解（排除全身性皮质类固醇）代表了一个有意义且可实现的结果。临床缓解涉及至少12个月的无症状、肺功能稳定、医患就缓解状态达成一致以及不使用全身性皮质类固醇。而完全缓解则增加了客观标准，例如不存在支气管高反应性以及哮喘相关炎症的消退，通过血液或痰嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮分数（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）或其它指标来测量。同样，Lommatzsch等人提出了哮喘临床疾病缓解的定义，与使用疾病修饰抗哮喘药物（disease-modifying anti-asthmatic drugs, DMAADs）密切相关，侧重于无症状、无急性加重、肺功能稳定且无需全身性皮质类固醇。其它定义在症状控制的阈值和附加领域的纳入方面有所不同。美国过敏、哮喘和免疫学院与美国过敏、哮喘和免疫学会联合，基于多个组成部分定义了治疗中临床缓解，例如无急性加重、无工作/学校缺勤以及症状控制良好（ACT评分>20，AirQ评分<2，ACQ评分<0.75）。虽然此定义在捕捉深度临床稳定性方面可能有用，但其适用性可能因其标准的严格性而受限，使其难以在使用生物制剂或优化吸入治疗的许多真实世界人群中实现。德国登记处定义依赖于ACT≥20结合无急性加重和无OCS使用，而西班牙肺病学和胸外科学会共识要求临床控制和肺功能正常，并引入了更严格的完全缓解定义，纳入了炎症标志物（FeNO水平<40 ppb，痰嗜酸性粒细胞<2%）。日本共识同样整合了症状控制（成人ACT≥23或ACQ≤0.75）、无急性加重和肺功能优化，同时允许在存在固定性气流受限的情况下实现正常化或稳定。其他定义已将缓解的概念扩展到临床标准之外。Rial等人提出了他们所称的“炎症缓解”概念，可描述为“生物学缓解”，基于气道或血清炎症标志物（如嗜酸性粒细胞、IgE、骨膜蛋白或FeNO）的正常化，但阻塞和高反应性的变异性可能持续存在。然而，这些生物参数（无论是自发的还是在治疗下）的正常化是否以及能在多大程度上预测持续的长期缓解仍不清楚。意大利重症哮喘网络（SANI）进行的德尔菲共识提出了完全临床缓解和部分临床缓解之间的区别，即使是部分缓解也需要不使用口服皮质类固醇。该研究也涉及炎症缓解，关注嗜酸性粒细胞和FeNO等生物标志物，但此概念未达成完全共识。国家犹太健康小组也纳入了基于生物标志物的缓解定义，同时允许继续背景治疗。哮喘缓解的定义仍然存在异质性，虽然大多数关注临床标准，但一些专家组提出了额外的“完全缓解”概念，作为一个包含客观生理和炎症参数的更严格结构。然而，这一定义并未被普遍接受。与其它慢性炎症性疾病类似，将临床缓解和生物学缓解视为互补但不同的维度可能更为合适。在哮喘中，临床稳定性在多大程度上反映真正的生物学静止仍有待充分阐明。现有文献中出现的一个关键问题是用于定义缓解的要素存在显著异质性，尤其是在症状阈值和肺功能方面。几项研究采用ACQ截断值<1.5，这反映了良好控制的哮喘，而非真正的无症状。相比之下，更严格的阈值（例如ACQ<0.75）可能更好地代表最小或无症状负担。使用较高的截断值引起了对当前一些缓解定义实际上可能捕捉到持续的良好控制而非真正稳健缓解状态的担忧。肺功能是最具争议的组成部分之一。一些定义要求肺功能正常化（例如，支气管扩张剂后FEV₁≥80%预测值），而其他定义则接受稳定性或随时间的最小下降，承认长期或重症疾病患者存在固定性气流受限。虽然在此类情况下稳定化可能代表一个有意义的治疗目标，但它提出了一个概念性问题：即仅凭无进展是否足以定义缓解。另一方面，肺功能的改善应主要被解释为治疗反应或缓解诱导的标志，而不是缓解本身的强制性标准。另一个概念性挑战是，一些缓解定义，特别是在生物治疗的背景下，实际上可能对应于一种卓越的疾病控制状态，而非严格的缓解状态。在某些定义中，确定缓解时并未充分考虑背景维持治疗的持续性、对缓解药物的依赖或更广泛的患者报告结局。这表明，在某些情况下，提议的缓解标准可能近似于优化的哮喘管理，而非一种独特的疾病状态，这强调了明确区分缓解与高水平控制的重要性。

3 哮喘缓解的预测因素

已确定几个基线特征为自发性哮喘缓解的阳性预测因素。这些包括哮喘发病年龄较小、诊断时症状较轻、男性以及较高的基线肺功能。此外，较低水平的支气管高反应性、血液嗜酸性粒细胞减少和过敏原致敏也与更大的缓解可能性相关。没有合并症（如鼻息肉、湿疹、特应性或鼻炎）的患者，以及无肺炎史、无哮喘和特应性家族史且已戒烟的患者，更有可能经历哮喘缓解。生物制剂治疗下的哮喘缓解预测因素将在第8节讨论。

4 哮喘缓解中的气道炎症和上皮损伤

气道上皮是免疫反应的关键协调者，因为它是与外部环境的界面，是抵御过敏原、病原体和环境毒素的第一道防线。在哮喘患者中，上皮屏障破坏后会释放“警报素”（TSLP、IL-25和IL-33），促进先天性和适应性2型免疫反应。IL-25和IL-33激活2型固有淋巴细胞产生IL-5和IL-13，促进2型炎症。TSLP是肥大细胞的有效激活剂，触发包括IL-5和IL-13在内的2型细胞因子的释放。上皮损伤还会触发促纤维化细胞因子如IL-1β、IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-13的释放。IFN-γ、TNF-α和辅助性T细胞17细胞因子驱动非2型哮喘内型。这种复杂的免疫失调导致屏障破坏、免疫过度反应、粘液分泌过多、粘液栓形成、气道高反应性，并最终导致组织重塑。所有这些机制在达到缓解的患者中可能会发生改变，现代研究的目标之一是验证疾病病程的预测性生物标志物。目前，一些生物标志物与气道炎症和上皮损伤相关，可以帮助临床医生定义疾病控制和“生物学”或“炎症性”缓解。呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平、血液和痰嗜酸性粒细胞计数反映了2型驱动的气道炎症，针对下游炎症效应物（如IL-4、IL-5、IL-13和IgE）的生物制剂对2型患者有效。在嗜酸性粒细胞性哮喘中，美泊利珠单抗（Mepolizumab）已显示出潜在的疾病修饰作用：在REMOMEPO研究中，气道炎症的减少与支气管重塑的减少相关；而在MESILICO研究中，12个月的治疗导致临床和功能改善、急性加重减少以及多种重塑指数（包括上皮损伤）的显著回归，这与组织嗜酸性粒细胞的减少相关。相反，非2型或2型低水平患者（通常基线血液嗜酸性粒细胞<150/mm³，FeNO<25 ppb）受益的可能性较小，因为其哮喘的机制尚不清楚，目前尚无可被单克隆抗体靶向的机制；现有证据表明，针对警报素（包括替泽奇尤单抗 Tezepelumab）的单克隆抗体在炎症级联反应早期起作用，并减少了2型低水平哮喘的急性加重（PATHWAY和NAVIGATOR汇总分析）；然而，关于生物标志物和临床缓解的数据仍然缺乏。目前，缺乏2型炎症阻碍了哮喘缓解的实现。然而，将非2型驱动的特征作为风险因素和合并症（例如，肥胖治疗，包括胰高血糖素样肽-1和胃抑制多肽受体激动剂）进行靶向可能是有益的；此外，阿奇霉素等附加疗法可能靶向2型低水平哮喘中的微生物失调。根据意大利重症哮喘网络（SANI）进行的德尔菲共识，炎症缓解的特征是炎症标志物（如嗜酸性粒细胞、过敏原特异性IgE、骨膜蛋白、FeNO，可能还有气道阻塞）浓度低或不存在；嗜酸性粒细胞值<300个细胞/L和FeNO<25 ppb的临界值已被定义为炎症减轻的良好标志物，但炎症缓解的共享标准仍然缺乏。所纳入研究中生物标志物的使用存在异质性，很少纳入缓解的定义中。特别是，Pavord等人将生物标志物纳入了深度缓解的定义，深度缓解定义为临床缓解结合FeNO、血液嗜酸性粒细胞计数和总IgE水平的评估。相反，Oishi等人引入了免疫学缓解（生物治疗12个月后BEC<300个细胞/mm³且FeNO<35 ppb），作为深度缓解（连同临床和功能缓解）的一个组成部分；分别观察到临床缓解、免疫学缓解和深度缓解的比例为68.5%、50%和31.5%。2型炎症可能被生物制剂完全抑制，但仅在少数定义炎症缓解的研究中进行了量化。类似地，一些使用替泽奇尤单抗的研究定义了生物学缓解，其特征是BEC<150个细胞/mm³或<300个细胞/mm³且FeNO<25 ppb。根据Wechsler等人的研究，生物治疗24个月后的生物学缓解率为33%，完全缓解被定义为同时实现临床和生物学缓解；然而，这些领域仍然是不同的，因为19%的临床缓解患者仍表现出BEC≥150个细胞/mm³和FeNO≥25 ppb。在Gates等人的另一项分析中，只有40%的生物学缓解患者实现了临床缓解，而42.9%的临床缓解患者也达到了生物学缓解；在这项研究中，12个月时的生物学缓解率为38%。尽管许多作者同意生物标志物在定义哮喘缓解和预测加速的肺功能下降方面的效用，但应记住哮喘控制是复杂的，也取决于感染性急性加重和暴露于环境因素（即吸烟）。然而，Rogers等人评估了接受生物制剂治疗的儿童和青少年中生物标志物（如FeNO、BEC和总IgE水平）的显著降低。FeNO的最高降低与度普利尤单抗（Dupilumab）和贝那利珠单抗（Benralizumab）治疗相关，BEC的降低在美泊利珠单抗和贝那利珠单抗中更为显著，而总IgE水平的降低则在度普利尤单抗和替泽奇尤单抗中观察到。目前，生物标志物主要用作选择正确生物治疗的预测值；来自度普利尤单抗的LIBERTY VENTURE和LIBERTY QUEST、美泊利珠单抗的MENSA和SIRIUS、贝那利珠单抗的SIROCCO、CALIMA和ZONDA、替泽奇尤单抗的NAVIGATOR和SOURCE等研究的数据表明，FeNO水平较高的患者可以从度普利尤单抗、美泊利珠单抗和替泽奇尤单抗中获益，但血液嗜酸性粒细胞计数高的患者可以从度普利尤单抗、美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗和替泽奇尤单抗中获得改善。报告哮喘缓解中显著生物标志物发现的研究总结在表1中，并显示出显著的异质性；因此，个体生物标志物在缓解中的作用仍不清楚。

5 哮喘缓解中的支气管阻塞

哮喘中的支气管阻塞似乎是多种相互作用的机制的结果，包括支气管收缩、气道炎症、粘液嵌塞和重塑。哮喘中的上皮细胞因子作用于肌成纤维细胞和气道平滑肌细胞，导致气道高反应性。哮喘气道中观察到的结构变化包括气道平滑肌细胞肥大、增生和过度收缩。气道平滑肌层内细胞外基质成分表达的增多已被证明与哮喘患者（尤其是重症患者）的气道功能变化（FEV₁可逆性）相关。此外，上皮下细胞外基质的沉积和降解失衡可导致上皮下纤维化、气道壁增厚和潜在不可逆的气流阻塞，从而导致对治疗缺乏反应。此外，在慢性支气管收缩中，粘液分泌增加可导致粘液栓形成，这种现象在致命性哮喘患者中观察到。因此，应个体化评估肺功能，同时考虑影像学发现和相关解剖因素（例如，气道重塑、粘液栓），目的是稳定并防止进一步下降。直到最近，生物制剂还被认为主要通过靶向2型驱动的炎症来改善肺功能，对与结构性气道损伤相关的流速限制影响有限。然而，新出现的证据表明，某些药物如美泊利珠单抗可能在嗜酸性粒细胞性哮喘中发挥疾病修饰作用：在REMOMEPO研究中，气道炎症的减少与支气管重塑的减少相关；而在MESILICO研究中，12个月的治疗导致临床和功能改善，以及重塑指数（如活检证实的上皮损伤）的回归。支气管收缩可以通过测量哮喘疾病不同阶段和特定治疗期间的FEV₁来量化。大多数作者同意在开始生物治疗前和至少6-12个月后测量FEV₁，以间接监测气道重塑，但对于肺功能改善的程度，无论是意大利重症哮喘网络（SANI）的德尔菲共识，还是德国哮喘网络重症哮喘登记队列研究，都没有达成共识。毕竟，众所周知，肺活量测定的个体内变异性本身可能会妨碍肺功能评估的准确性，其相关性应结合其他变量来考量。一些研究评估了支气管扩张剂前FEV₁（mL）的改善，总体上从90到159 mL不等。然而，对于诱导缓解的“需要达到的值”没有普遍共识，最近使用FEV₁改善≥100 mL作为诱导缓解标准因其过低而受到批评。与慢性炎症相关的气道损伤可能是不可逆的，一些作者认为FEV₁≥80%（在生物治疗1年后）结合用于定义缓解的其他参数，对于缓解来说就足够了。支气管扩张剂后FEV₁≥80%预测值在REDES研究、Maglio等人发表的一项观察性多中心回顾性研究以及根据Menzies-Gow等人的观点，也被认为足以用于临床缓解；完全缓解还将包括支气管高反应性测试阴性或上皮纤维化程度（上皮厚度）。缓解中的气道炎症已在上一节讨论过。关于粘液栓形成，替泽奇尤单抗是第一个证明能够减少它的生物制剂，但最近其它生物制剂在重症哮喘患者中也显示出有希望的结果：度普利尤单抗、贝那利珠单抗和美泊利珠单抗治疗与高分辨率CT上粘液栓评分从基线的降低相关；此外，美泊利珠单抗和贝那利珠单抗治疗与炎症生物标志物和临床结果的改善相关，尽管它们对缓解的影响无统计学意义或尚未被研究。目前所有可用的生物制剂都通过不同的机制证明了改善气道重塑：奥马珠单抗和美泊利珠单抗减少基底膜厚度（分别也减少细胞外基质沉积和密度），贝那利珠单抗和度普利尤单抗改善2型哮喘患者对甘露醇的气道高反应性（超过12周），度普利尤单抗减少杯状细胞化生（在小鼠模型中）。目前正在进行一些临床试验，以分析接受贝那利珠单抗治疗的患者与气道重塑之间的关系；其中包括BENRAMOD和CHINOOK。在CASCADE二期研究中，还通过在中度至重度哮喘患者接受替泽奇尤单抗治疗期间进行支气管镜活检来评估气道重塑。然而，目前尚无法建立气道重塑与哮喘缓解之间的相关性，因为重塑仅代表了哮喘复杂机制中的一种。总之，支气管阻塞的所有组成部分都有可能通过生物疗法逆转，尽管机制不同。然而，鉴于支气管阻塞的多因素性质，对所有影响因素进行全面和差异化的评估仍然具有挑战性。因此，在长期且控制不佳的疾病中，可逆性可能更困难，甚至无法实现。

6 哮喘缓解定义中未满足的需求

哮喘缓解的定义存在许多未满足的需求。首先，仍然缺乏一个普遍认可的区分临床、炎症和完全缓解的定义。其次，如果我们认为完全缓解是完全无症状和气道功能恢复，那么缓解与真正从哮喘中恢复之间的区别仍不清楚。这些悬而未决的问题具有挑战性，目前仍在研究中；此外，前瞻性证据目前缺乏，并且关于多少患者以及在何种条件下（疾病严重程度、治疗和持续时间）可以实现缓解的证据普遍有限。鉴于各项研究采用的参数存在显著异质性，因此需要对缓解定义进行严格评估。在一些报告中，缓解仅由无急性加重和使用ACT或ACQ评分评估的症状控制来定义，对所需的最低评分没有一致意见。其他作者认为气道重塑的部分改善就足够了，即使支气管扩张剂前FEV₁改善<100 mL，无论预测FEV₁百分比如何。无论如何，大多数包含功能结果的研究都集中在支