一个可靶向的发育程序在黑色素瘤中同时调控血管生成和免疫逃逸 开放获取

《Cancer Discovery》：A Targetable Developmental Program Coregulates Angiogenesis and Immune Evasion in Melanoma Open Access

　　

摘要

紫外线诱导的DNA突变会产生皮肤黑色素瘤的遗传驱动因素以及多种新抗原，这些新抗原可以触发抗肿瘤免疫反应。因此，黑色素瘤细胞必须通过调节细胞自主的表观遗传机制和肿瘤-微环境相互作用来迅速逃避免疫系统的检测。尽管血管生成通常有助于免疫细胞的浸润，但实体瘤会增加血管化程度，同时限制免疫细胞的进入。通过比较早期黑色素瘤、痣和其他癌症中的转录因子（TF）表达，我们发现同源结构域转录因子HOXD13在黑色素瘤中上调，并与血管生成和免疫细胞排斥有很强的相关性。利用转录组学、3D染色质分析以及体内模型，我们发现HOXD13通过促进血管生成和抑制T细胞浸润来促进肿瘤生长。HOXD13调控3D增强子-启动子之间的相互作用，激活VEGFA、SEMA3A和NT5E（CD73），从而重塑血管结构并增加免疫抑制性腺苷的水平。一致地，通过联合抑制VEGFR和腺苷受体（AdR），可以逆转HOXD13诱导的肿瘤生长，这揭示了HOXD13具有双重促血管生成和免疫抑制的作用，具有治疗意义。

意义：

免疫逃逸会促进癌症进展并降低对免疫治疗的反应。我们发现了一种由转录因子HOXD13主导的新表观遗传机制，该机制使黑色素瘤细胞能够同时抑制和排斥T细胞，这一机制可以通过使用VEGF和AdR抑制剂来对抗。