131I-LNTH-1095放射性配体治疗联合恩扎卢胺对比单药恩扎卢胺治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌：一项II期临床研究

《Clinical Cancer Research》：131I-LNTH-1095 Radioligand Therapy plus Enzalutamide versus Enzalutamide Alone in Men with PSMA-Avid Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Phase II Study Open Access

　　

目的：ARROW研究旨在评估碘-131标记的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）小分子放射性配体治疗（RLT）131I-LNTH-1095，联合雄激素受体通路抑制剂恩扎卢胺，用于既往阿比特龙治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的疗效与安全性。患者与方法：纳入年龄≥18岁、PSMA阳性（所有CT可测量病灶的PSMA PET示踪剂摄取均＞肝脏平均标准化摄取值1倍）的前列腺癌患者，按2:1随机分配至131I-LNTH-1095（每8周1次，每次3.7 GBq，共4个周期）+恩扎卢胺（每日口服160 mg）组或恩扎卢胺单药组。主要终点为PSA50反应率。次要终点包括放射学无进展生存期（rPFS）、客观缓解率、总生存期（OS）及安全性。结果：177例筛选患者中，120例被随机分组（131I-LNTH-1095+恩扎卢胺组80例，恩扎卢胺单药组40例）。131I-LNTH-1095+恩扎卢胺组的PSA50反应率为62.9%［95%置信区间（CI）：50.5%～74.1%］，显著高于恩扎卢胺单药组的31.3%（95% CI：16.1%～50%）（P=0.003）。131I-LNTH-1095+恩扎卢胺组的中位rPFS为14.0个月（95% CI：8.64～18.20），恩扎卢胺单药组为11.5个月（95% CI：2.79～18.43）（P=0.10）。≥3级治疗相关不良事件发生率分别为65.8%和41%，最常见的不良事件为疲乏（75% vs. 53.8%）、恶心（59.2% vs. 33.3%）、血小板减少症（51.3% vs. 0%）和食欲下降（48.7% vs. 17.9%）。131I-LNTH-1095+恩扎卢胺组有2例死亡被认为与治疗相关。本研究未针对rPFS和OS差异进行效能设计。结论：尽管给药方案（每8周3.7 GBq，共4个周期）低于已获批的其他PSMA放射性配体治疗药物，131I-LNTH-1095联合恩扎卢胺仍较恩扎卢胺单药显著提高PSA50反应率。联合治疗≥3级不良事件发生率更高，尤其是血液学毒性。

研究背景与意义

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍是临床治疗的难点，现有治疗手段难以实现治愈。前列腺特异性膜抗原（PSMA，由FOLH1基因编码的II型膜糖蛋白）在大多数前列腺癌中高表达，且在正常组织中分布有限，因此成为前列腺癌分子影像诊断与靶向治疗的理想靶点。目前已有一款PSMA靶向放射性配体疗法（RLT）——镥-177 vipivotide tetraxetan（¹⁷⁷Lu-PSMA-617）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于PSMA阳性mCRPC的治疗，但仍有未被满足的临床需求。¹³¹I-LNTH-1095（曾称¹³¹I-MIP-1095）是一种处于研发阶段的PSMA靶向小分子放射性药物，可通过结合PSMA后被内化，释放β粒子杀伤肿瘤细胞。临床前研究显示，雄激素受体通路抑制剂（ARPI）恩扎卢胺可在一定条件下上调前列腺癌细胞PSMA表达，与PSMA靶向治疗联用可产生协同抗肿瘤效应。基于此，研究人员设计并开展了ARROW研究，旨在评估¹³¹I-LNTH-1095联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药用于既往阿比特龙治疗后进展的mCRPC患者的疗效与安全性，该研究发表于《Clinical Cancer Research》。

主要技术方法

研究为多中心、开放标签、随机对照II期临床试验，在美国和加拿大的23个中心开展。纳入标准包括：年龄≥18岁、经组织学确认的mCRPC、既往阿比特龙治疗后进展、不适合或未接受紫杉类化疗、PSMA PET显像证实肿瘤PSMA高摄取（所有病灶SUV_max＞肝脏SUV_mean的1倍）、睾酮水平≤50 ng/dL、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0～2分、预期生存期≥6个月。按风险分层（中危：血红蛋白≥11 g/dL、乳酸脱氢酶＜262 IU/L、碱性磷酸酶＜414 IU/L；高危：满足任意一项指标异常）将患者按2:1随机分配至联合治疗组（¹³¹I-LNTH-1095每8周给药1次，每次3.7 GBq，最多4个周期+恩扎卢胺每日160 mg口服）或恩扎卢胺单药组。研究采用中央独立审查评估PSMA显像结果与不良事件，主要疗效终点为PSA₅₀反应率（基线PSA下降≥50%且至少3周后确认），次要终点包括放射学无进展生存期（rPFS）、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性。

研究结果

患者人群与处置

研究于2019年5月至2023年9月进行，共筛选177例患者，其中57例不符合入组标准，最终120例被随机分组（联合治疗组80例，单药组40例）。两组基线人口学与临床特征均衡。联合治疗组中位治疗持续时间为36.2周，平均接受2.7个周期的¹³¹I-LNTH-1095治疗；46.1%的患者出现给药延迟，52.6%的患者因剂量学评估（而非不良事件）出现剂量降低。

主要终点：PSA₅₀反应率

在可评估人群中，联合治疗组的PSA₅₀反应率为62.9%（95% CI：50.5%～74.1%），显著高于单药组的31.3%（95% CI：16.1%～50%）（P=0.003），相对风险为2.03。亚组分析显示，65～75岁、白人、非西班牙裔/拉丁裔、基线乳酸脱氢酶≤正常值上限的患者治疗获益更显著。随着¹³¹I-LNTH-1095治疗周期增加，PSA₅₀反应率呈升高趋势（1个周期16.7%，4个周期78.3%）。

次要终点

客观缓解率（ORR）：联合治疗组与单药组分别为16.7%和17.9%，差异无统计学意义（P=0.81）。

放射学无进展生存期（rPFS）：联合治疗组中位rPFS为14.0个月，单药组为11.5个月，差异未达到统计学意义（P=0.10）。但在高危亚组中，联合治疗显著延长rPFS（8.4个月 vs. 2.1个月，P=0.0004）。

总生存期（OS）：中位随访15.9个月时，两组OS均未到达，12个月死亡率分别为47.5%和42.5%，差异无统计学意义（P=0.59）。

至下次治疗时间：联合治疗组中位时间为18.3个月，显著长于单药组的10.9个月（P=0.001），该获益在中危及高危亚组中均一致。

探索性疗效终点

¹⁸F-piflufolastat PET显像显示，联合治疗组治疗结束时的肿瘤最大标准化摄取值（SUV_max）较基线显著降低，与PSA₅₀反应呈正相关。

安全性

联合治疗组≥3级治疗相关不良事件发生率为65.8%，高于单药组的41%。血液学毒性更为常见，包括血小板减少症（51.3% vs. 0%）、淋巴细胞减少（22.4% vs. 5.1%）、中性粒细胞减少（19.7% vs. 2.6%）和贫血（42.1% vs. 15.4%）。口干（均为1～2级）在联合治疗组更常见（47.4% vs. 2.6%）。联合治疗组有3例死亡与治疗相关不良事件有关，其中2例被判定为与治疗相关。

讨论与结论

ARROW研究达到了主要终点，证实¹³¹I-LNTH-1095联合恩扎卢胺可显著提高既往阿比特龙治疗后进展的mCRPC患者的PSA₅₀反应率，且在高危患者中观察到rPFS获益。尽管给药剂量低于已获批的¹⁷⁷Lu-PSMA类药物，该联合方案仍显示出可接受的安全性，主要毒性为可控的血液学不良反应。研究局限性包括样本量不足以检测rPFS与OS差异、¹³¹I的γ射线需额外辐射防护、甲状腺损伤风险及临床应用可及性受限等。未来需进一步优化该PSMA靶向配体的核素选择（如替换为¹⁷⁷Lu）与给药方案，并在更大样本量的研究中验证长期生存获益。