综述：克罗托尼化作用：疾病表观遗传图谱中的新层面

《Cancer Letters》：Crotonylation: A Novel Layer of the Epigenetic Landscape in Disease

马一飞|张玉洁|曹连静|任赫

中国山东省青岛市青岛大学公共卫生学院，266000

摘要

肉豆蔻酰化是一种赖氨酸酰基化修饰，它将细胞代谢与表观遗传调控联系起来。其刚性的平面肉豆蔻酰基团能被YEATS/DPF等“读取器”特异性识别，并赋予蛋白质强大的构象调控能力。肉豆蔻酰辅酶A（crotonyl-CoA）来源于氨基酸分解代谢、脂肪酸β-氧化以及肠道微生物代谢产物，直接调节肉豆蔻酰化水平，使其成为关键的代谢物传感器。肉豆蔻酰化广泛作用于组蛋白和非组蛋白，参与转录、DNA修复、自噬、铁死亡（ferroptosis）和代谢调控。它与SUMO化、泛素化及乙酰化之间的动态相互作用形成了调控开关，控制着基因组的稳定性和疾病进展。在癌症中，肉豆蔻酰化驱动代谢重编程、放射/化学耐药性、肿瘤微环境的重塑以及免疫逃逸，使其成为重要的治疗靶点。新兴证据表明，肉豆蔻酰化还参与调节免疫治疗反应和铁死亡过程，进一步扩展了其治疗意义。化学生物学和深度学习的最新进展（如共价结合剂、SiTomics光交联探针和预测模型（如nhKcr、Adapt-Kcr）使得在活细胞和临床样本中精确检测和功能分析肉豆蔻酰化成为可能。临床样本中的肉豆蔻酰化标记具有作为诊断和预后生物标志物的潜力。本文综述了这些新兴概念，并探讨了针对肉豆蔻酰化“写入器”、“擦除器”和“读取器”的治疗潜力，为未来的精准医学提供了方向。

部分摘录

引言

蛋白质的翻译后修饰（PTMs）是扩展基因组编码信息的关键机制。其中，由于侧链氨基的高反应性，赖氨酸残基成为多种酰基化修饰的核心位点1, 2, 3, 4。除了广泛研究的乙酰化外，近年来基于质谱技术的快速发展还陆续发现了一系列新的赖氨酸酰基化修饰

肉豆蔻酸代谢和肉豆蔻酰化的研究历史

肉豆蔻酸是一种含有四个碳原子和碳-碳双键的短链不饱和脂肪酸。这种双键使其具有化学反应性，在制药和化学工程领域具有重要应用价值22。传统上，肉豆蔻酸通过使用石油裂解产生的乙烯作为原料进行化学合成，再转化为肉豆蔻醛并进一步氧化为肉豆蔻酸23。在生物体内，肉豆蔻酸

肉豆蔻酰化概述

2011年，谭的团队开发了一种集成质谱策略，包括四步衍生化、OFFGEL分离和Orbitrap高精度检测，实现了对组蛋白的近乎完全序列覆盖。他们发现了67个新的修饰位点，使已知的组蛋白修饰总数增加了70%18。这项工作首次证实了赖氨酸肉豆蔻酰化（Kcr）是一种新的、进化上保守的翻译后修饰（图1）。

肉豆蔻酰化的调控酶

在蛋白质生物学中，肉豆蔻酰化是一种新兴的翻译后修饰，其调控依赖于一个高度动态且可逆的酶系统。该系统主要由三类酶协同工作：“写入器”（肉豆蔻酰转移酶）催化肉豆蔻酰基团与底物蛋白的共价结合；“擦除器”（去肉豆蔻酰酶）特异性去除肉豆蔻酰化修饰；以及“读取器”，即能够

肉豆蔻酰化是一种非乙酰化的短链酰基化修饰，依赖于肉豆蔻酰辅酶A（crotonyl-CoA），这是多种代谢途径中的关键中间体。肉豆蔻酰辅酶A的产生与消耗之间的动态平衡决定了整体肉豆蔻酰化水平，从而将细胞代谢直接与表观遗传基因调控联系起来。新兴证据表明，代谢重编程（许多疾病的特征）可以改变肉豆蔻酰化模式，促进病理进展。

肉豆蔻酰化在肿瘤代谢重编程中起核心作用。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，肉豆蔻酰化广泛修饰参与糖酵解、三羧酸循环（TCA循环）、脂肪酸代谢、谷氨酰胺代谢和一碳代谢的关键酶。例如，MTHFD1在K354和K553位的去肉豆蔻酰化可增强NADPH再生和谷胱甘肽合成，抑制铁死亡，从而促进肿瘤进展99。在乳腺癌中，缺氧

肉豆蔻酰化研究的最新进展带来了创新工具和机制见解。Ji等人通过改造细菌去乙酰化酶CobB，开发了一种特异性结合肉豆蔻酰化蛋白的共价结合剂。他们通过在Kcr结合位点（W67）附近引入含硫氨基酸，实现了与Kcr的α, β-不饱和部分的邻近诱导共价交联147。这种模块化策略为检测和

结论与未来方向

总之，肉豆蔻酰化已成为一种重要的、动态的表观遗传调控机制，将细胞代谢状态与基因表达紧密联系起来。其作用远超最初在组蛋白修饰中的发现，涵盖了多种细胞区室中非组蛋白的广泛调控。肉豆蔻酰辅酶A的来源包括氨基酸代谢、脂肪酸β-氧化和肠道微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs），使其成为关键的代谢

马一飞：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。曹连静：撰写——审稿与编辑。张玉洁：撰写——审稿与编辑。任赫：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念构思

数据可用性

不适用。

不适用。

国家自然科学基金（82125026、82203462和82330081）以及“政府间国际