对于对标准治疗失去反应的克罗恩病患者，重复使用基于体重的乌司奴单抗静脉注射维持治疗作为一种优化策略

《Digestive and Liver Disease》：Repeated intravenous weight-based ustekinumab maintenance as an optimization strategy for Crohn’s disease patients with loss of response to standard therapy

　　**重路|焦娇伟|陶玲|李亚芳|陈媛|丁瑾|王群英**
**中国浙江省金华市金华市中心医院胃肠病学科**

**摘要**
**背景**
部分克罗恩病（CD）患者对乌司奴单抗（UST）标准治疗不再产生反应。目前，关于重复静脉注射（IV）基于体重的UST维持治疗在难治性CD中的疗效证据有限。本研究探讨了这种优化疗法在这些患者中的疗效和安全性。

**方法**
在这项回顾性研究中，纳入了134名对UST治疗不再产生反应的CD患者。使用Harvey-Bradshaw指数在21周和42周时评估临床反应和缓解情况，次要结局包括生化和内镜指标。整个研究过程中监测安全性。

**结果**
在21周时，临床反应率和缓解率分别为76.9%和43.3%。到42周时，这些比率分别提高到88.6%和73.2%。在75名接受内镜评估的患者中，52.0%达到内镜缓解，76.0%显示有反应。此外，大多数患者（91.8%，123/134）在整个42周内继续接受优化方案治疗，未报告任何严重不良事件。

**结论**
对于那些对标准UST治疗不再产生反应的患者，重复IV基于体重的UST维持治疗显示出显著的、持续的临床、生化和内镜改善。这种优化方案为那些需要转换到其他生物制剂或双靶点治疗的患者提供了一种有前景的治疗策略。

**1. 引言**
克罗恩病（CD）是一种慢性免疫介导的疾病，其特征是胃肠道的壁内炎症。临床上表现为反复腹痛、慢性腹泻、进行性体重下降以及多种肠外表现[1]。大约50%的患者最终会出现并发症，包括狭窄或穿透性病变，这通常需要反复住院和手术干预，从而带来重大的社会经济负担[2]。黏膜愈合是CD治疗的关键目标，因为它与改善长期预后相关[3]，生物制剂已被证明在诱导和维持这一内镜终点方面有效[4]。乌司奴单抗（UST）是一种人源化单克隆抗体，特异性针对白细胞介素（IL）-12和IL-23的共享p40亚单位。它已被批准用于治疗对肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂反应不足或不耐受的中度至重度CD患者[5,6]。尽管其疗效显著[7]，但约27%至55%的患者对UST出现原发性无反应或继发性反应丧失[8],[9],[10],[11]。潜在原因包括药物浓度不足、免疫原性和替代炎症途径的激活[12,13]。这些限制促使人们研究优化治疗策略，特别是对于那些对标准剂量无反应的患者。

对于对UST治疗不再产生反应的患者，转用通过不同机制起作用的生物制剂是一种常用的策略[14]。对于高度难治性的病例，也引入了双靶点治疗，利用同时抑制多种炎症途径[15,16]。尽管先前的研究表明，与单药治疗相比，先进的双靶点治疗似乎不会增加感染或肿瘤相关疾病的风险，但其安全性仍是一个持续的研究和临床关注点[17]。在转换到另一种生物制剂或双靶点治疗之前优化UST剂量方案是一个有前景的替代方案，可以保持良好的安全性。有证据表明，剂量递增策略（如将给药间隔从每8周缩短到每6周或4周，或重新给予静脉诱导剂量）可以提高药物峰值浓度并改善临床缓解率[18],[19],[20],[21]。尽管近50%的患者仍无法达到内镜缓解，这突显了开发更有效治疗策略的必要性[22]。新兴数据表明，持续静脉注射UST可能改善难治性CD患者的临床反应[23,24]。然而，支持这种方法的临床证据仍然有限。

在这项研究中，对于那些对标准UST治疗不再产生反应的难治性CD患者，我们描述了一种新的重复IV UST方案，即每7周给予一次基于体重的静脉输注（6 mg/kg）。这项回顾性分析旨在评估这种重复IV UST维持治疗的安全性和疗效，目标是实现持续的临床反应并改善患者的长期预后。

**2. 方法**
**2.1. 患者选择和UST优化策略**
这项回顾性研究在金华市中心医院进行，纳入了临床和内镜检查显示活动性的CD患者，他们对标准UST治疗产生了继发性反应丧失。临床数据从医院的电子病历系统中回顾性提取。CD的诊断使用符合国际指南的标准内镜、放射学和组织病理学标准进行确认。在开始优化治疗计划之前，这些参与者已经接受了标准的UST诱导方案（第0周静脉输注（6mg/kg），第8周和第16周皮下注射（90mg）。在第24周系统地评估治疗反应。Harvey–Bradshaw指数（HBI）>7和简化克罗恩病内镜评分（SES-CD）>2的患者被认为反应不佳。符合纳入标准的患者（即对标准UST方案反应不足的患者）从第0周开始转为基于体重的静脉优化方案。每次输注前记录临床症状（如腹痛、腹泻、便血）和生化指标（包括C反应蛋白（CRP）、粪便钙卫蛋白（FC）、白蛋白和血红蛋白）。在反应不佳、治疗失败或出现不良事件的情况下，临床医生在与患者充分咨询后确定治疗调整措施，可能包括更换生物制剂、实施双靶点治疗或考虑手术干预。在基线和六个优化周期后（即第42周）进行内镜评估。该研究获得了机构伦理委员会的批准（批准编号：2025-77），并遵守《赫尔辛基宣言》。所有参与者均签署了书面知情同意书。

**2.2. 结果和定义**
研究的主要结局是临床缓解率，定义为HBI≤4，分别在三个（第21周）和六个（第42周）优化周期后进行评估。次要结局包括临床反应（定义为HBI降低≥3）和生化缓解（定义为CRP水平<5 mg/L）。

**3. 统计分析**
连续变量根据其分布特征报告为均值±标准误差（SEM）或中位数及四分位数范围（IQR）。分类变量使用计数和百分比进行总结。根据数据分布，使用Student's t检验或Mann–Whitney U检验比较组间连续变量。分类变量使用卡方检验进行分析。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用IBM SPSS Statistics（版本27.0）进行。

**3. 结果**
**3.1. 患者特征**
2022年1月至2025年2月期间，共有134名符合条件的CD患者回顾性地纳入了重复IV UST优化治疗。基线特征（包括疾病行为、部位、肛周受累情况和手术史）总结在表1中。诊断时的中位年龄为35岁（IQR，26-45岁）。优化前的中位HBI为9（IQR，8-10），中位SES-CD为6（IQR，4-7）。大多数患者（85.8%，115/134）之前曾接受过生物制剂治疗；具体来说，67.9%（91/134）接受过抗TNF治疗，17.9%（24/134）接受过维多珠单抗治疗，表明该队列有显著的生物制剂使用史。根据蒙特利尔分类，25.4%（34/134）的患者疾病部位涉及孤立的小肠（L1+L4），32.1%（43/134）涉及整个肠道（L3+L4）。此外，73.9%的患者疾病表现为狭窄（B2），12.7%表现为穿透性（B3），表明该队列的疾病表现复杂。

**表1. 基线患者特征**
| 变量 | 值（n=134） |
|-----------------|---------------|
| 诊断时年龄，[岁，中位数（IQR）] | 35 (26-45) |
| 男性，n (%) | 82 (61.2) |
| 蒙特利尔分类 | A1（≤16岁） | 8 (6.0) |
| A2（17–40岁） | 81 (60.4) |
| A3（>40岁） | 45 (33.6) |
| 疾病行为，n (%) | B1（非狭窄，非穿透） | 18 (13.4) |
| B2（狭窄） | 99 (73.9) |
| B3（穿透） | 17 (12.7) |
| 疾病部位，n (%) | L1（回肠） | 10 (7.5) |
| L2（结肠） | 1 (0.7) | |
| L3（回结肠） | 40 (29.9) |
| L4（上消化道） | 6 (4.5) | |
| L1+L4 | 34 (25.4) |
| L3+L4 | 43 (32.1) |
| 既往肠道切除，n (%) | 38 (28.4) |
| 肠外表现，n (%) | 23 (17.2) |
| 既往肛周疾病，n (%) | 79 (59.0) |
| 既往生物制剂治疗，n (%) | | |
| 抗TNFα制剂 [1] | 91 (67.9) | |
| 维多珠单抗 | 24 (17.9) |
| 启始时同时使用的疗法，n (%) | | |
| 氨基水杨酸盐 | 116 (86.6) |
| 类固醇 | 9 (7.3) |
| 免疫抑制剂 [2] | 13 (9.7) |
| 肠内营养 | 74 (55.2) |
| C反应蛋白，[mg/L，中位数（IQR） | 11.3 (2.6-17.3) |
| 粪便钙卫蛋白，[μg/g，中位数（IQR） | 453.6 (322.2-657.4) |
| 贫血，n (%) | 50 (37.3) |
| 低白蛋白血症，n (%) | 55 (59.0) |
| HBI，中位数（IQR） | 9 (8-10) |
| SES-CD，中位数（IQR） | 6 (4-7) |

**3.2. 重复IV UST优化的短期疗效**
先前的研究表明，静脉重新诱导可能是难治性CD的有效优化策略[18]。我们还评估了两个周期重复IV UST优化策略后的结果。在第14周，临床结果显示出中等效果，反应率和缓解率分别为47.8%（68/134）和17.2%（25/134）。此外，炎症生物标志物有所下降，CRP和FC的标准化率分别为52.2%（70/134）和38.8%（52/134）。到第21周，临床反应率和缓解率分别提高到76.9%（103/134）和43.3%（58/134）。CRP和FC的标准化率分别提高到85.8%（115/134）和56.0%（75/134）。此外，贫血和低蛋白血症也有改善（表2）。

**表2. 重复IV UST维持治疗前后队列的生化评估**
| 变量 | 基线（n=134） | 两次优化（第14周，n=134） | 三次优化（第21周，n=134） | 六次优化（第42周，n=123） |
|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|-----------------|
| 临床反应，n (%) | -64 (47.8) | 103 (76.9) | 109 (88.6) |
| 临床缓解，n (%) | -25 (17.2) | 58 (43.3) | 90 (73.2) |
| CRP标准化，n (%) | 51 (38.1) | 70 (52.2) | 115 (85.8) |
| FC标准化，n (%) | 11 (8.2) | 52 (38.8) | 75 (56.0) |
| 贫血，n (%) | 50 (37.3) | 50 (37.3) | 47 (35.1) |
| 低白蛋白血症，n (%) | 55 (59.0) | 28 (20.9) | 22 (16.4) |
| | | | |

**3.3. 长期静脉优化疗效**
在42周的随访期间，91.8%（123/134）的患者继续接受重复IV UST维持治疗。在这组患者中，73.2%（90/123）在第42周时达到临床缓解并且未使用皮质类固醇。此外，88.6%（109/123）保持临床反应（表2）。随着时间的推移，生物标志物显著改善。FC浓度从中基线的453.6μg/g（IQR，322.2-657.4）降至第21周的173.0μg/g（IQR，9.1-327.2），然后降至第42周的23.9μg/g（IQR，6.1-255.0）（P<0.05，图1a）。同样，CRP浓度从中基线的11.3 mg/L（IQR，2.6-17.3）降至第21周的1.69 mg/L（IQR，0.7-4.2），并在第42周保持在该水平（P<0.05，图1b）。CRP和FC的标准化率分别为69.9%（107/123）和73.2%（86/123）（表2）。

**图1.** （A）基线、第14周、第21周和第42周的粪便钙卫蛋白（FC）浓度及四分位数范围。（B）基线、第14周、第21周和第42周的C反应蛋白（CRP）浓度及四分位数范围。

在75名接受随访内镜检查的患者中（表3），内镜缓解率和反应率分别为52.0%（39/75）和76.0%（57/75）。使用非应答者插补和多重插补方法进行敏感性分析，得出的保守内镜缓解率分别为29.1%和39.6%。这些数据代表具有临床意义的结果（补充表1）。此外，SES-CD的中位数显著从6（IQR，4-7）降至3（IQR，2-4）。

**表3. 重复IV UST维持治疗前后队列的内镜评估**
| 变量 | 基线（n=134） | 六次优化（第42周，n=75） |
|-----------------|-----------------|-----------------|
| SES-CD，中位数（IQR） | 6 (4-7) | 3 (2-4) |
| 内镜反应，n (%) | -57 (76.0) | |
| 内镜缓解，n (%) | -39 (52.0) | |

**3.4. 安全性评估**
与重复IV UST维持治疗相关的不良事件发生在3.7%（5/134）的患者中，包括过敏（n=3）、瘙痒（n=1）和短暂头痛（n=1）（表4）。所有事件均被归类为轻度，并通过适当的管理策略得到解决。整个研究过程中未观察到严重不良事件。由于治疗反应丧失，8.2%（11/134）的患者停止了治疗。补救措施包括对复发性梗阻进行外科治疗（n=2例），转换为Janus激酶抑制剂治疗（n=6例），以及开始使用UST和Janus激酶抑制剂的双靶点治疗（n=3例）（表5）。表4. 治疗安全性评估。不良反应 数量（n=134）过敏，n (%) 3（2.2%）瘙痒，n (%) 1（0.7%）头痛，n (%) 1（0.7%）总计，n (%) 5（3.7%）表5. 在重复静脉注射UST维持治疗后进行的治疗调整。治疗调整 数量（n=134）转换为其他生物制剂，n (%) 6（4.5%）双靶点治疗，n (%) 3（2.2%）外科干预，n (%) 2（1.5%）总计，n (%) 11（8.2%）缩写：UST，乌司奴单抗；4. 讨论来自国内多中心研究的新兴观察数据表明，大约三分之一的CD患者对标准UST治疗方案的反应不佳，因此需要优化剂量[25]。在我们的回顾性队列研究中，我们为对标准UST治疗无反应的患者引入了一种新的治疗方案。该方法包括基于体重的给药和每7周重复一次静脉注射UST维持治疗。在42周的随访期间，该方案实现了73.2%的持续临床缓解率，证明了其在这一难治性群体中的良好治疗效果。值得注意的是，在整个随访期间，重复静脉注射UST维持治疗保持了良好的安全性。在队列中，只有5名受试者（5/134，3.7%）经历了短暂的轻微不良反应，这些不良反应通过对症治疗得到解决，并未影响后续的治疗干预。然而，尽管接受了最大剂量的药物治疗，仍有两名L3+L4疾病表型和严重肠狭窄的患者（2/134，1.5%）最终需要外科干预。这一发现表明，虽然优化的治疗策略显著改善了CD的管理，但一小部分具有晚期纤维化狭窄并发症的患者可能仍然对药物干预无反应。总体而言，这些结果证实了在临床实践中重复静脉注射基于体重的UST维持治疗的安全性和有效性，强调了结合医学和外科方法的个性化治疗方案的必要性。在某些情况下需要外科干预，并不削弱这种治疗策略的临床价值，反而突显了复杂CD表现中疾病管理的多因素性质。对于活动性CD患者来说，生物制剂治疗（包括UST治疗）的一个显著限制是治疗反应丧失。这个问题可能源于CD的潜在病理生理状态，其特征是高炎症负担[26]。在活动性CD患者中观察到促炎细胞因子IL-12和IL-23的血清水平升高。这种增加可能会增强UST与其靶点的结合，从而导致其谷浓度降低[27,28]。相反，较高的UST谷浓度与更好的临床缓解率相关。因此，研究人员探索了剂量递增策略以提高UST的效果并恢复临床反应[29]。当前的方法包括将皮下给药间隔缩短至每4或6周，静脉重新诱导，以及实施联合治疗方案。这些干预措施在最初无反应或二次失去反应的患者中显示出有效性[21,30,31]。虽然剂量递增可能有助于恢复临床反应，但它与治疗成本的显著增加相关。从标准的每8周皮下给药方案转换为每4周给药方案可能会使每年的生物制剂支出翻倍，从而加重患者的经济负担。然而，在缺乏治疗药物监测或正式的成本效益分析的情况下，应谨慎解读这些成本影响。需要进一步的研究来阐明此类剂量调整的总体经济影响。来自中国队列研究的新兴证据表明，接受基于体重调整的静脉UST诱导治疗的难治性CD患者比那些接受强化皮下治疗的患者获得了更好的治疗效果。这一点还得到了52周随访期间UST谷浓度显著升高和持续临床缓解率的进一步支持[18]。我们研究中的临床经验表明，尽管重新诱导间隔缩短至7周，仍有一部分患者对静脉重新诱导反应不足，表现为持续的临床症状和异常的炎症生物标志物。最近的研究表明，持续静脉注射UST给药可能是一种优化策略，可以帮助对标准治疗方案反应不足的患者实现临床缓解。然而，依赖于非基于体重的给药和频繁给药可能会对治疗便利性造成挑战[23,32,33]。为了解决这些限制，我们实施了基于体重的重复静脉维持治疗方案，以提高给药准确性和实用性。这种优化方法显示出与传统剂量递增方案相当的效果，并表明了更好的药物经济效率。因此，基于体重的重复静脉UST维持治疗可能成为难治性CD患者的可行且潜在具有成本效益的治疗选择。然而，这些观察结果需要通过包含正式成本效益分析的研究来确认。我们的研究发现，在第42周时，CD患者的临床缓解率（73.2%）或内镜缓解率（52.0%）没有显著增加。这一结果与之前关于静脉重新诱导方案的报告不一致[18]。我们的队列主要由严重和难治性病例组成，中位HBI为9（IQR 8-10），中位SES-CD为6（IQR 4-7）。这些特征可能与治疗反应性降低有关。此外，大多数患者表现出复杂的疾病表型，其中32.2%为L3+L4，25.4%为L1+L4，29.9%为L3，并且疾病呈进行性（B2：73.9%，B3：12.7%）。尽管存在这些挑战，重复静脉注射基于体重的维持治疗仍使73.2%的这部分治疗难治性患者实现了临床缓解。我们的研究展示了显著的临床结果，但重要的是要承认几个限制。尽管我们的样本量相对较大，但这仍是一项单中心回顾性分析。虽然我们应用了严格的纳入标准以最小化选择偏倚，但单中心设计的局限性和有限的队列规模仍然存在。因此，需要通过涉及更大人群的多中心前瞻性研究进一步验证我们的结果。此外，我们没有对队列中的UST谷浓度进行治疗药物监测。这一限制突显了未来药理学研究确定重复静脉UST给药与相应血清UST浓度之间关系的必要性。应当注意的是，重复静脉UST给药的研究仍然较少。我们的研究为生物制剂转换背景下UST优化策略的临床实用性提供了有价值的证据。5. 结论基于体重的重复静脉UST优化策略可能有助于难治性CD患者恢复临床反应或实现缓解，特别是那些对标准UST治疗无反应的患者。这种优化的给药方法在转换为其他生物制剂或双靶点治疗之前提供了一个有前景的替代方案，值得在更大规模的前瞻性试验中进一步探索。作者贡献研究的构思和设计：Chong Lu, Qunying Wang；数据收集：Chong Lu, Jiaojiao Wei, Yafang Li；数据分析和解释：Chong Lu, Tao Ling, Yuan Chen；文章起草：Chong Lu, Tao Ling, Yafang Li；审阅和编辑：Chong Lu, Jiaojiao Wei, Tao Ling, Qunying Wang；最终版本批准：Jin Ding, Qunying Wang。数据可用性研究数据和其他材料的访问由金华市中心医院管理。请联系相应的作者。资助本工作得到了浙江省自然科学基金（项目编号LJHSQY26H030001）和金华市科学技术局（项目编号2021-4-030）的支持。