综述：关于依托咪酯作为“添加到电子烟中的成分”的最新研究进展与检测方法的综述

《Advanced Sensor and Energy Materials》：A Review on the recent development and detection of etomidate as a component of "added e-cigarette"

　　陈莉|黄雅静|马英明|史月森|韩东学|牛莉
佛山顺德职业技术学院光化学工业与材料工程学院，中国佛山528333

**摘要**
依托咪酯是一种合成的咪唑类麻醉剂，由于其起效迅速且对呼吸和循环系统的影响较小，曾广泛用于临床麻醉。然而近年来，它被非法添加到电子烟等载体中，并被滥用为一种新的精神活性物质，对青少年的身心健康和社会稳定构成了严重威胁。本文系统概述了依托咪酯的化学结构、药理作用及代谢机制，重点总结了生物样本（血液、尿液、毛发）和非生物样本（电子烟液体、废水、空气颗粒物）检测技术的最新进展。这些技术包括色谱-质谱法、离子迁移谱法等，涵盖了它们的原理、优势、局限性及当前应用。此外，还详细阐述了功能性材料在依托咪酯检测方面的进展。尽管在检测方法上取得了显著进展，但在简化样品预处理、实现高通量筛查以及开发现场快速检测工具等方面仍存在挑战。本文旨在为依托咪酯的科学检测与控制提供理论参考，并探讨未来研究方向。

**1. 引言**
2024年中国药物情况报告[1]指出，麻醉品和精神药物的滥用是一个突出问题，占药物使用总数的45.6%。依托咪酯是这类药物的主要类型，其滥用者占全年药物滥用者的38.5%。依托咪酯是一种含有咪唑环的酯类化合物，为纯白色粉末，不溶于水。作为一种合成咪唑类麻醉剂，它通过增强抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的作用或直接激活GABA（GABAA）受体来发挥催眠作用。由于其不会释放组胺且对呼吸和循环系统的影响较小，常被用作临床麻醉诱导药物。然而近年来，犯罪分子将其混入烟草或电子烟液中，以“电子烟”的名义出售，这种行为极具隐蔽性。长期吸食这种电子烟可能对大脑和神经系统造成不可逆的损害，甚至导致死亡。

为加强管理并为执法提供依据，中国国家食品药品监督管理局、公安部及卫生健康委员会于2023年9月联合发布通知，宣布从10月1日起将依托咪酯列入第二类精神药物。此后共调查了29000起依托咪酯滥用案件，第四季度新增21000例。这些案件的侦破依赖于依托咪酯检测技术的发展。目前依托咪酯的检测主要采用LC/MS或GC-MS等技术，通过检测使用者血液、尿液和毛发样本来确定其浓度[2]、[3]。尽管在法医或刑事调查（如药物制造、贩运或运输）方面缺乏相关研究，但这未能满足中国当前公共安全和药物控制工作的需求。

尽管自依托咪酯被列入管制名单以来相关研究文章越来越多，但据我们所知，系统总结其检测最新进展的综述仍相对较少。本文阐述了依托咪酯的麻醉机制、滥用方法及当前检测方法，总结了现有检测技术的优缺点，并建议研究人员进一步关注简化样品预处理程序、开发高通量初步筛查方法以及利用现场和实时检测技术。

**2. 依托咪酯的结构与作用机制**
2.1. 依托咪酯的结构与功能
依托咪酯的化学式为R-(+)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，分子量为244.28 [4]、[5]。其分子结构包含一个咪唑环、一个苯乙基侧链和一个乙基羧酸基团（图1a），这些结构赋予了依托咪酯特殊的化学性质和药理活性。咪唑环是该药物药理作用的关键组成部分，可阻断11-β-羟化酶和17-α-羟化酶，抑制肾上腺皮质醇的合成，从而引起可逆的、剂量依赖性的肾上腺皮质抑制[6]、[7]、[8]。此外，咪唑环还参与依托咪酯与γ-氨基丁酸（GABA）A型（GABAA）受体的结合，这是其麻醉作用的重要结构基础[9]。苯乙基侧链赋予依托咪酯一定的脂溶性[10]。研究表明，依托咪酯静脉注射后与血浆白蛋白的结合率高达99%[9]、[11]、[12]。在体内，依托咪酯可被酯酶水解，这是其主要代谢途径之一，水解后生成无活性的化合物，几乎不会产生残留或累积效应[13]。

**2.2. 依托咪酯的代谢与系统毒性**
依托咪酯主要在肝脏中通过羧酸酯酶催化的去烷基化作用进行代谢，生成无活性的羧酸代谢物。约80%的代谢物通过肾脏和胆汁排出，仅有不到2%的母体化合物以原形排出[13]、[18]。主要代谢物为依托咪酯酸（图2a），具有药理惰性[19]、[20]。值得注意的是，依托咪酯的临床衍生物（图2b）如甲氧羰基依托咪酯（MOC-依托咪酯）[21]、[22]、[23]、环丙基甲氧羰基依托咪酯（CPMM）[14]、[24]（图2d）和甲氧乙基依托咪酯（ET-26）[7]、[25]、ET-26盐酸盐[26]（图2e）也会代谢为依托咪酯酸。这种代谢转化使得从检测到的代谢物中无法准确还原母体化合物的结构，从而阻碍了对药物滥用模式的准确判断。

依托咪酯引起的生理损伤主要表现在内分泌系统、肝脏和中枢神经系统（CNS），尤其是神经毒性尤为明显。过量吸入依托咪酯可能导致肾上腺皮质完全抑制，这可能是其相关死亡案例的潜在机制[27]、[28]。其神经毒性表现为随着剂量增加，突触GABA浓度升高，导致神经元抑制延长，最终损伤神经细胞[29]。这种神经毒性还会增加神经元凋亡的发生率，显著加剧记忆障碍、抽象思维缺陷、定向障碍和不良反应[30]。长期过量吸入依托咪酯极易导致药物依赖[10]，可能引发精神疾病，甚至导致呼吸衰竭或死亡。这构成了中国将其列为管制药物的主要法律依据。

**3. 依托咪酯滥用检测的样本类型**
依托咪酯的检测目标主要是母体药物及其主要代谢物依托咪酯酸。随着依托咪酯结构类似物的出现，这些新物质的鉴定也成为检测的关键环节[31]。此外，包括药物掺假、多药使用和混合物质摄入在内的复杂行为显著增加了法医鉴定的难度[32]。检测样本类型主要为生物样本和非生物样本。表1展示了近年来依托咪酯的检测情况，尤其是在2024年至2025年间检测频率显著增加[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]、[50]、[51]、[52]、[53]、[54]、[55]。这一时间趋势表明，在依托咪酯被列为管制药物后，法医学和公共卫生领域的监测需求大幅增加。分析的样本类型主要为生物样本和电子烟液体或烟草。这种样本类型的分布反映了依托咪酯的主要滥用方式——通过电子烟吸入。因此，检测生物样本中的代谢物对于确认药物使用至关重要，而直接分析电子烟产品对于追踪药物来源和打击非法生产至关重要。

**表1. 不同样本中依托咪酯检测的最新研究比较**
| 年份 | 样本 | LOD/LOQ | 方法 | 参考文献 |
| ---- | ---- | ---- | ---- |
| 1 | 血液 | 50 ng/mL | LC-MS/MS | [34] |
| 2 | 血液 | 17 ng/mL | 离子迁移谱法 | [35] |
| 3 | 血液、毛发 | 0.2 ng/mL, 0.002 ng/mg | QTRAP-LC-MS/MS | [36] |
| 4 | 血液 | 2 ng/mL | GC-MS | [37] |
| 5 | 血液 | 0.5 ng/mL | UPLC–MS/MS | [38] |
| 6 | 毛发、尿液 | 0.001 ng/mg, 0.05 ng/mL | HPLC-MS/MS | [39] |
| 7 | 毛发、尿液 | 0.005 ng/mg, 0.1 ng/mL | HPLC-MS/MS | [40] |
| 8 | 2020年 | 烟草油 | 0.005 mg/mL | 比色法和SERS | [41] |
| 9 | 2026年 | 毛发 | 0.001 ng/mg | UPLC-MS/MS | [42] |
| 10 | 2023年 | 电子烟液体 | 0.1 μg/mL | GC -MS | [43] |
| 11 | 2024年 | 电子烟液体 | 0.1 ng/mL | HPLC –MS/MS | [44] |
| 12 | 2024年 | 电子烟液体 | ND | HPLC | [45] |
| 13 | 2025年 | 电子烟液体 | 5.055×10?? mol/L | 便携式拉曼光谱 | [46] |
| 14 | 2024年 | 电子烟液体、毛发、尿液 | 2 μg/mg, 0.2 ng/mg, 1 ng/mL | LC-MS/MS | [47] |
| 15 | 2024年 | 电子烟液体 | 0.03 ng/mg | HPLC-MS/MS | [48] |
| 16 | 2024年 | 电子烟液体 | 17 ppb | SERS | [49] |
| 17 | 2024年 | 污水 | 750.70 ng/m3 | UPLC-MS/MS | [50] |
| 18 | 2025年 | 颗粒物 | 0.05 ng/mL | UPLC-HRMS | [51] |
| 19 | 2025年 | 颗粒物 | 0.05 ng/mL | UPLC -MS | [52] |
| 20 | 2025年 | 压缩糖果 | 0.05 ng/mg | UPLC-HRMS | [53] |
| 21 | 2026年 | 水产品 | 0.5 ng/mL | SERS | [54] |
| 22 | 2026年 | 指纹 | 1 μmol/L | SERS成像 | [55] |

**3.1. 生物样本**
生物样本主要用于验证个体的药物使用行为。目前血液、毛发和尿液是最常用的三种生物样本，每种样本都有其独特的检测窗口和应用场景[56]。
**3.1.1. 血液**
最初，血液样本中依托咪酯及其代谢物的检测是在临床医学中开发的，用于量化全身药物暴露情况，从而监测麻醉效果[57]、[58]、[59]。自2023年10月依托咪酯被列入管制名单以来，血液检测已成为确定药物滥用状态的合法依据。例如，Hyesun等人[34]使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析血液样本中的依托咪酯，检测范围为10–500 ng/mL（R2=0.999），检测限（LOD）为50 ng/mL。该方法成功应用于一例尸检案例，发现股骨血液中依托咪酯浓度为110 ng/mL，心脏血液中为210 ng/mL。然而，血液样本成分复杂，预处理过程耗时较长，可能导致错过检测窗口。此外，依托咪酯的主要滥用方式是将其添加到电子烟中吸入，因此血液检测已逐渐被毛发和尿液检测取代。

**3.1.2. 尿液**
尿液中依托咪酯和依托咪酯酸的提取通常采用液-液萃取（LLE）[60]、固相萃取（SPE）[60]和蛋白质沉淀[61]等方法。Yang等人[39]使用甲醇萃取法检测尿液中的依托咪酯和依托咪酯酸，三个实际尿液样本中有两个含有较高水平的依托咪酯酸和较低水平的母体化合物，另一个样本仅含有依托咪酯酸。Wu等人[40]使用乙腈蛋白质沉淀法进行检测，四个实际尿液样本中有两个同时含有依托咪酯及其代谢物依托咪酯酸，且代谢物水平显著高于母体化合物；另外两个样本未检出依托咪酯。这可能是由于依托咪酯的代谢半衰期较短，在肝脏和血液中迅速代谢并通过肾脏排出[61]。因此，仅基于尿液样本准确评估依托咪酯结构类似物的摄入量是不可能的，尽管收集尿液样本相对容易。3.1.3. 头发与传统生物样本（如血液和尿液）相比，头发的收集更加方便且无创，储存更简单，不易被篡改，并且可以提供数月甚至数年的检测窗口 [62]、[63]、[64]。对于依托咪酯类药物，头发中的母体物质含量相对较高，而代谢物水平较低。Yang等人 [39] 在所有三个真实案例的头发样本中都检测到了依托咪酯和依托咪酯酸，其含量始终高于代谢物。Di等人 [36] 建立了一种OTRAP-LC-MS/MS方法用于依托咪酯的检测，实现了0.05–5.0 ng/mg的线性范围（r>0.995）。执法部门提交的头发样本中也检测到了依托咪酯。因此，头发分析将成为依托咪酯鉴定中的关键研究方向和技术方法。3.2. 非生物样本非生物样本的主要用途在于追踪药物制造和贩运的来源，以及评估区域药物滥用模式。除了大宗药物 [65]，电子香烟液体 [44]、[66]、污水 [67] 和颗粒物 [68] 是迄今为止最常报告的非生物样本。3.2.1. 电子香烟液体电子香烟液体是一种专为电子香烟设计的电子雾化溶液，主要由丙二醇（1,2-丙二醇）、甘油（丙烷-1,2,3-三醇）和水组成，其中约3%为尼古丁（图3a）[69]、[70]、[71]。然而，近年来，不法分子将依托咪酯作为传统药物的替代品，将其掺入电子香烟液体或烟草填充物中供吸入（图3b）[43]。因此，电子香烟液体和烟草填充物已成为查获非法依托咪酯消费案件的关键非生物证据 [43]、[45]。Zhou等人 [45] 开发了一种基于HPLC的方法来检测电子香烟中的非法依托咪酯掺杂，为起诉毒品贩运犯罪提供了强有力的技术支持。该方法在20–200 μg/mL的浓度范围内表现出优异的线性。对执法部门从娱乐场所查获的三批电子香烟进行分析后发现，依托咪酯的质量占比约为20%，为案件裁决提供了关键证据。2025年，Yang等人 [46] 建立了一种使用便携式拉曼光谱仪（以金纳米颗粒（AuNPs）为基底）的现场快速依托咪酯检测方法。在优化参数下，依托咪酯浓度的对数值（log[x]）与985 cm?1处的特征峰强度在5.055×10??至8.092×10?3 mol/L的范围内表现出强烈的线性相关性（R=0.995）（图3c–3d）。该方法达到了5.055×10?? mol/L的检出限（LOD），具有令人满意的重复性和选择性。样品预处理流程得到了简化，使得每个样品从准备到检测只需2分钟，非常适合在现场快速筛查电子香烟中的依托咪酯。下载：下载高分辨率图像（685KB）下载：下载全尺寸图像图3. (a) 电子香烟场景的示意图。经参考文献[71]许可复制。版权所有2019，Elsevier。(b) 含有依托咪酯的电子香烟图片。经参考文献[43]许可复制。版权所有2023，福建省轻工业研究院。(c) 不同浓度依托咪酯的SERS光谱；(d) 依托咪酯浓度与特征峰（985 cm?1）强度之间的线性关系图。经参考文献[46]许可复制。版权所有2025，中国毒理学会。3.2.2. 污水市政废水是另一种常见的非生物基质。通过测量未经处理的废水中的母体药物及其代谢物的浓度，可以估计监测区域内药物滥用的规模和水平。2018年，中国国家毒品实验室首次应用基于废水的药物监测技术分析了36个主要城市的污水样本，标志着中国药物情况监测的开始 [67]。2024年，国家毒品实验室广东分中心分析了第一季度从一个省份的多个县级污水处理厂收集的135个废水样本 [50]。结果显示，某些样本中依托咪酯酸与依托咪酯和美托咪酯的比例异常高。这一发现为进行废水分析的法医实验室提供了宝贵的参考数据。3.2.3. 颗粒物（PM）由于依托咪酯的熔点和沸点较高，它仅在吸烟或加热过程中以气体（分子）、气溶胶和颗粒物的形式进入空气中 [72]、[73]。在空气中的颗粒物中检测依托咪酯的技术在监测其合法使用和识别非法滥用方面起着关键作用 [74]、[75]。Liu等人 [51] 建立了一种用于采样、预处理和检测空气中依托咪酯和芬太尼的方法（图4）。该方法采用过滤膜收集和气泡吸收的方式，从室内吸烟烟雾中的颗粒物中捕获依托咪酯和芬太尼。结果显示，室内吸烟烟雾中的颗粒物中依托咪酯的含量约为750.70 ng/m3，芬太尼的含量约为399.07 ng/m3。Wen等人 [52] 使用大气颗粒物采样器浓缩空气中的颗粒物，并采用湿法研磨方法 [76] 进行样品预处理。通过LC-MS，他们建立了一种基于内标的定量检测方法，适用于五种物质，包括依托咪酯，可用于实际大气颗粒物样本的分析。下载：下载高分辨率图像（397KB）下载：下载全尺寸图像图4. (a) 室内空气总悬浮颗粒物（TSP）的采样布局图；(b) 气泡吸收和过滤膜比较的实验装置示意图；(c) 颗粒物提取溶液和烟雾吸收溶液中依托咪酯和芬太尼的GC-MS光谱。经参考文献[51]、[74]许可复制。版权所有2024，中国法医学协会。4. 检测方法4.1. 色谱法和色谱-质谱法（CMS）色谱法和CMS因其高检测灵敏度、准确的定性能力和快速分析速度而在基层公安机关中广泛用于定性和定量分析，能够有效检测各种类型的样本中的依托咪酯 [77]、[78]。Van Hamme等人 [79] 首次使用丙酸作为内标，通过GC-MS确定血浆中的依托咪酯。由于依托咪酯在2023年成为中国管制物质，其在法医毒理学领域的检测逐渐增加。He等人 [37] 建立了一种在线凝胶渗透色谱-气相色谱/质谱（GPC-GC/MS）方法用于血液中依托咪酯的检测。使用外标曲线法进行定量。依托咪酯的检测限为0.002 μg/mL，在0.01–5 μg/mL的浓度范围内具有良好的线性。在一个实际案例中，血液样本中检测到的依托咪酯含量为0.024 μg/mL。针对依托咪酯的特定滥用途径——“掺有依托咪酯的电子香烟”，Song等人 [80] 应用GC/MS定量检测电子香烟中的依托咪酯，建立了一种体外测试方法。使用甲醇作为溶剂和SKF525作为内标，该方法达到了1.5 μg/mL的LOD和5.0 μg/mL的定量限（LOQ）。与GC-MS相比，气相色谱-串联质谱（GC-MS/MS）在多反应监测（MRM）模式下具有更强的抗基质干扰能力 [47]、[81]、[82]。例如，Zhou等人 [83] 提出了一种基于GC-MS/MS的方法，用于电子香烟液体中依托咪酯和美托咪酯的检测，其在0.1至10 μg/mL范围内的线性良好，R2不低于0.999。LC用于测量依托咪酯的应用稍早一些。2010年，Wang等人 [84] 使用HPLC同时确定依托咪酯注射剂中的含量及相关物质。2014年，Li等人 [85] 进一步改进了HPLC方法，用于测量依托咪酯脂质乳剂注射剂中的含量。随着依托咪酯的法规化，LC和LC-MS已成为执法机构建立犯罪证据的关键工具，能够高度准确地量化人体血浆 [34]、[86]、尿液 [87]、头发 [88]、电子香烟液体 [48]、[89] 和环境废水 [50]、[90] 等中的依托咪酯。Han等人 [91] 开发了一种使用依托咪酯酸-d5作为内标的UPLC-MS/MS方法，同时定量血液中的依托咪酯及其代谢物依托咪酯酸。依托咪酯和依托咪酯酸的LOQ分别为2.5 ng/mL和7.5 ng/mL。Jung等人 [16] 建立了一种高效液相色谱（HPLC）-MS/MS方法，无需样品预处理——样品可以直接稀释并注入。依托咪酯和依托咪酯酸的LOD分别为0.03 ng/mL和0.01 ng/mL，LOQ分别为0.1 ng/mL和0.04 ng/mL，适用于尿液的痕量分析。Liao等人 [92] 使用LC-MS/MS对公安机关提交的电子液体、人类头发和尿液中的依托咪酯进行定性分析。在所有三种样本类型中都检测到了该成分，揭示了一定的相关性，为法医毒理学提供了新的支持证据。表2总结了基于色谱法和色谱-质谱技术的近期依托咪酯检测研究。显然，GC-MS/MS和LC-MS/MS已成为依托咪酯滥用监测和法医鉴定的黄金标准。然而，这种方法仍存在一些固有的局限性，如繁琐的样品预处理、庞大的仪器设备以及依赖专业操作人员，使其仅适用于实验室分析，无法满足现场快速检测的需求。未来的研究可以在以下方向取得突破：首先，通过开发便携式色谱-质谱设备来促进仪器小型化，将实验室级别的确认能力扩展到现场；其次，推进快速筛查技术，建立“现场筛查—实验室确认”的分层检测模型。表2. 近年来基于色谱法和色谱-质谱法检测依托咪酯的比较。年份基质LOD方法应用领域参考文献12010血浆ND质谱片段分析麻醉学[79]22023电子香烟液体0.02 μg/mLGC-MS/MS法医毒理学[89]32024电子香烟液体0.01 mg/mLGC-MS法医毒理学[44]42025血浆0.002 μg/mLGPC-GC/MS法医毒理学[37]52025“电子香烟”和“掺有”烟草1.5 μg/mLGC-MS法医毒理学[80]62010注射NDHPLC麻醉学[84]72014脂肪乳剂注射0.002 μg/mLHPLC药物分析[85]82019尿液0.4 ng/mLLC-MS/MS法医毒理学[16]92023血液2.5 ng/mLUPLC-MS/MS法医毒理学[91]102024人类头发0.01 ng/mgHPLC-MS/MS法医毒理学[88]112024电子香烟油0.03 ng/mgHPLC-MS/MS法医毒理学[48]122024人类血浆0.05 ng/mLUPLC-MS/MS法医毒理学[86]132025血液、头发0.2 ng/mL（血液）；0.002 ng/mg（头发）QTRAP-LC-MS/MS法医毒理学[36]142025尿液、血液0.02 ng/mLUPLC-MS/MS法医毒理学[87]152026污水0.2 ng/LOSPE-LC-MS法医毒理学[89]4.2. 离子迁移谱（IMS）IMS是一种快速的气相离子分离和检测技术，具有快速响应、便携性和相对较低的成本 [93]、[94]、[95]、[96]。它适用于环境监测、疾病诊断和麻醉深度监测 [97]、[98]、[99]、[100]、[101]。Xiao等人 [35] 针对依托咪酯的高沸点和强蛋白质结合特性，提出了一种结合高效热脱附注射和脉冲纯化的方法，使用IMS检测血液中的依托咪酯（图5）。检测过程如图6所示。实验结果表明，在0.1–10 ng/μL的范围内，信号强度与依托咪酯浓度之间存在线性相关性，检测限为0.017 ng/μL，RSD< 10%。尽管该方法的灵敏度略低于色谱技术及其联用方法，但其实现的定量范围已经满足了临床医学中依托咪酯有效血液浓度范围（1.25–3.75 ng/μL）的监测要求。下载：下载高分辨率图像（575KB）下载：下载全尺寸图像图5. (a) 脉冲吹扫热脱附离子迁移谱仪的示意图；(b) 操作前半段依托咪酯和丙泊酚浓度的时间曲线；(c) 血液中依托咪酯的线性响应；(d) 一周内测量的三种血液中的依托咪酯浓度。经参考文献[35]许可复制。版权所有2022，Elsevier。下载：下载高分辨率图像（948KB）下载：下载全尺寸图像图6. (a) 依托咪酯、美托咪酯、丙酸酯和依托咪酯酸的拉曼光谱比较。经参考文献[103]许可复制。版权所有2025，中国光学学会。(b) 基于模板的Au微结构和纳米结构有序阵列的制造示意图，作为快速E-液体检测和药物识别的敏感SERS基底。经参考文献[49]许可复制。版权所有2025，MDPI。(c) 深度学习辅助SERS检测电子香烟中尼古丁和依托咪酯的示意图。经参考文献[104]许可复制。版权所有2026，Elsevier。(d) 超声辅助SERS成像用于化学可视化和匹配受依托咪酯污染的指纹的示意图。经参考文献[55]许可复制。版权所有2026，美国化学学会。4.3. 拉曼光谱早在2014年，Nwaneshiudu等人 [102] 就使用固相微萃取结合拉曼光谱分离和增强检测水中的依托咪酯。自从依托咪酯的滥用出现以来，使用拉曼光谱检测电子香烟粉末和电子液体中的依托咪酯的研究显著增加。Wang等人 [103] 报告了依托咪酯及其类似物（包括美托咪酯、丙酸酯和代谢物依托咪酯酸）的拉曼光谱（图6a）。通过结合量子化学计算来解释光谱，他们利用拉曼光谱技术成功区分了依托咪酯及其类似物，为依托咪酯及相关化合物的快速检测提供了重要参考。Mo等人[49]设计了一种基于大面积有序排列的金纳米结构的表面增强拉曼光谱（SERS）基底，用于依托咪酯及其代谢物的快速检测和准确鉴定（图6b）。该方法实现了16 ppb的检测限，甚至能够在100倍稀释的电子液体中准确检测到浓度为10 ppm的依托咪酯。这种基于SERS的快速检测技术可以作为金标准光谱分析前的初步筛查工具。此外，还开发了深度学习算法辅助的SERS[104]（图6c）和超声波辅助的SERS成像[55]（图6d）来区分依托咪酯。前者通过DFT计算实现了最低1 ng/mL的检测浓度，后者能够对含有低至1 μmol/L浓度依托咪酯的样本进行化学可视化和潜在指纹的匹配。这些方法的发展为依托咪酯的现场和原位检测提供了可靠的基础。

4.4. 色度法和荧光法
色度法和荧光法具有操作简单、响应迅速、成本低廉以及适用于现场快速筛查的核心优势，并已被用于依托咪酯的检测。2020年，Huang等人[105]开发了一种基于DNA-AuNPs结合物的传感器阵列（图7a），能够在水溶液和人尿液中简单快速地检测和鉴定九种麻醉药物，包括依托咪酯。该传感机制依赖于DNA-AuNPs结合物对每种麻醉药物的不同色度响应，并结合偏最小二乘判别分析（PLS-DA）进行药物区分。这种方法解决了仅凭光谱差异无法区分依托咪酯和舒芬太尼的问题，实现了100%的识别准确率。Yang等人[41]利用ZIF-8/Ag核壳纳米材料开发了一种双模式色度法和SERS方法，用于检测滥用药物，包括海洛因（HER）、甲基苯丙胺（MET）和依托咪酯（ETO）（图7b）。该方法既可以进行视觉初步筛查，也能精确确认目标物质。Tam等人[106]开发了一种名为EtoChrom的复合材料，该材料在依托咪酯存在下颜色从紫色变为黄绿色。[Cr(H2O)6]3+作为活性中心。EtoChrom可以在1分钟内检测到依托咪酯，检测限为0.030 mg/mL。它不受电子液体和唾液中常见干扰物的影响，并且稳定性高达90天。Li等人[107]报道了一种基于铜纳米簇（CuNCs）和分子印迹聚合物（MIPs）（CuNCs@MIPs）的新型荧光传感探针，用于特异性识别依托咪酯（图7c）。结合后荧光强度迅速下降，检测范围为10–500 ng/mL， LOD为10 ng/mL。整个检测过程可在10分钟内完成，该探针在电子液体和尿液等实际样本中表现出优异的可行性。Zhao等人[108]提出了一种基于荧光的超分子传感器，采用指示剂置换测定（IDA）策略（图7d）。在视觉信号读出下，该系统首次实现了依托咪酯的比率检测， LOD为85 nmol/L，在 Sprite、Cola和啤酒等实际饮料样本中表现良好。然而，当应用于具有内在自荧光的电子液体样本时，需要预先处理。

4.5. 其他方法
除了上述方法外，近年来研究人员还积极探索了一系列替代分析策略，如核磁共振光谱。这些方法的发展为依托咪酯的快速和现场检测提供了新的方向和见解。Liu等人[109]建立了一种使用定量质子核磁共振光谱（1H-qNMR）检测查获的固体和电子液体样本中依托咪酯的方法。根据依托咪酯在不同氘代溶剂中的溶解度和稳定性，选择氘代二甲基亚砜作为溶剂，以对苯二甲酸二甲酯作为内标。定量结果与高效液相色谱法获得的结果没有显著差异。该方法不需要参考标准，为查获样本中依托咪酯的定量分析提供了一种新方法。

5. 用于检测依托咪酯的材料进展
由于依托咪酯仅在几年前被正式列为管制物质，目前对其检测方法的研究主要集中在GC-MS和LC-MS等主流分析技术上。材料的使用与分析技术的发展需求密不可分。最早用于依托咪酯检测的材料是贵金属材料，包括Au NPs[104]、Ag NRs[55]和Au@AgNPs[54]，它们被用作SERS基底以增强信号。在色度法和荧光分析中，ZIF-8@Ag核壳纳米材料[41]、CuNCs@MIPs[107]及相关材料也被用作传感探针或信号放大元件。值得注意的是，UiO-66/wood气凝胶被报道为一种新型复合吸附材料，用于提取依托咪酯[110]（图8a）。该材料以脱木质化的木气凝胶为基底，在其多孔骨架表面原位生长锆基金属有机框架，成功构建了具有层次多孔结构的复合吸附剂。得益于木气凝胶的自然三维网络结构和UiO-66的高孔隙率，该复合材料表现出高达272.3 m2/g的比表面积，显著提高了其对依托咪酯及其结构类似物的吸附能力和富集效率。这一创新不仅为复杂基质中微量目标的预处理提供了新方法，也为后续SERS或色谱检测中的信号放大奠定了坚实基础。

此外，受狗鼻子的毛细结构启发，Yan等人[111]成功制备了具有类石墨烯结构的二维磷光氢键有机框架纳米片（2D HOFs）。基于此，他们构建了一种双发射比率探针（Eu@CAM-PPA），能够同时发出荧光和磷光。此外，他们还设计了一种水相界面交联和拉伸（ICD）水凝胶纤维，并将其与人机交互平台-反向传播神经网络（BPNN）集成，实现了液体和气体相中非法药物模拟物的同时检测（图8b）。尽管这项研究的目标不是依托咪酯，但所展示的方法具有高灵敏度的双信号输出、便携式的固相/气相传感格式以及人工智能的智能识别功能，为未来依托咪酯的现场实时检测提供了宝贵见解。

总之，尽管用于依托咪酯检测的新材料开发仍处于早期阶段，但上述研究表明，将金属有机框架、生物质衍生材料与经典光谱技术相结合是提高检测灵敏度和扩展应用场景的重要方向。

6. 总结与展望
依托咪酯的非法滥用已成为中国药物控制工作中的一个重大挑战。本文系统回顾了依托咪酯的结构特性、代谢途径及在不同样本类型中的检测方法。目前，色谱-质谱技术是检测依托咪酯的主要方法，在生物和非生物基质中均表现出高灵敏度和准确性，已成为法医鉴定和临床监测的基石。此外，离子迁移谱、拉曼光谱、色度法和荧光法等新兴技术显示出快速筛查和现场检测的巨大潜力，特别是能够快速便携地分析复杂基质（如电子液体）。然而，尽管已经建立了依托咪酯的监测框架，但仍存在一些不足，包括复杂样本的繁琐预处理程序、新型结构类似物的识别延迟、新兴功能材料利用不足以及缺乏便携式现场检测技术等。为应对当前挑战，未来的研究可以重点关注以下方向的突破：（1）开发自动化和在线样品预处理技术，实现“注射即分析”的高通量检测模式；（2）构建包含依托咪酯及其潜在类似物的高分辨率质谱数据库，并将非靶向筛查算法与机器学习辅助的结构预测模型相结合，以实现新精神活性物质的快速识别和结构确认；（3）加强新型功能材料（如金属有机框架、共价有机框架、量子点和聚集诱导发射材料）与传感技术的跨学科研究，重点开发高选择性识别界面、信号放大探针和智能响应载体，并将其应用于表面增强拉曼光谱、电化学传感和荧光/磷光检测等领域，以提高检测灵敏度和特异性；（4）开发便携式现场检测设备和智能平台。一方面，推动微型质谱仪、便携式拉曼光谱仪和生物传感芯片等现场快速检测仪器的工程化和商业化；另一方面，结合物联网技术和人工智能算法，构建集“数据采集-智能识别-结果输出”于一体的移动检测平台，实现从实验室分析到现场实时监测的转变，为执法调查、药物情况监控和公共安全预警提供技术支持。

作者贡献声明：
Ma Yingming：方法学、研究
Shi Yuesen：方法学、研究
Han Dongxue：监督
Niu Li：监督、概念化
Huang Yajing：形式分析
Chen Li：撰写-审稿与编辑、撰写-初稿、验证、研究、形式分析

利益冲突声明：
作者声明没有可能影响本文工作的利益冲突或个人关系。