维持性血液透析患者中中性粒细胞-淋巴细胞比值与C反应蛋白-白蛋白比值对脑出血的预测价值

《Frontiers in Neurology》：Predictive value of NLR combined with CAR in patients with cerebral hemorrhage undergoing maintenance hemodialysis

　　

摘要 目的：评估中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、C反应蛋白-白蛋白比值（CAR）及其联合应用对维持性血液透析（MHD）患者发生脑出血（ICH）的预测价值，并评估联合指标是否比单一标志物具有更高的判别能力。 方法：回顾性纳入2021年1月至2025年12月期间在我院接受MHD的335例终末期肾病（ESRD）患者。根据是否发生ICH，患者分为ICH组（n = 103）和非ICH组（n = 232）。收集人口统计学和实验室数据以计算NLR和CAR。比较组间基线特征。进行单因素和多因素逻辑回归分析以确定ICH的独立危险因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC）评估NLR、CAR及其联合指标的判别能力，并通过DeLong检验比较曲线下面积（AUC）。使用限制性立方样条（RCS）模型分析潜在的非线性关系，并进行亚组分析以验证关联的稳健性。 结果：ICH组的NLR和CAR水平显著高于非ICH组（P < 0.001）。在调整包括高血压在内的混杂因素后，多因素逻辑回归显示NLR（OR = 1.24，95% CI：1.01–1.54，P = 0.048）和CAR（按标准差增加分析，OR = 2.44，95% CI：1.75–3.41，P < 0.001）仍是MHD患者发生ICH的独立相关因素。ROC分析得出NLR的AUC为0.76，CAR的AUC为0.80，联合模型的AUC为0.82。DeLong检验证实联合指标优于任一单一标志物（P < 0.05）。RCS分析表明NLR和CAR与ICH风险呈非线性正相关。亚组分析显示这些关联在不同临床特征和透析年限中均持续存在。 结论：NLR和CAR是MHD患者发生ICH的独立风险标志物，两者的联合显著提高了预测准确性。这种简单、经济有效的炎症-营养复合指标可作为早期识别透析患者中ICH高危人群的实用工具。

一、研究背景与问题

慢性肾脏病（CKD）是一种全球性公共卫生问题，终末期肾病（ESRD）患者通常需接受维持性血液透析（MHD）作为肾脏替代治疗。然而，MHD患者面临一系列与尿毒症本身和透析治疗相关的严重并发症，其发病率和死亡率显著增加。其中，脑出血（ICH）是一种毁灭性的脑血管事件，表现为非创伤性血管破裂导致的脑实质内出血。在MHD患者中，ICH的发生往往更为严重且预后更差，其风险显著增高可能与多种复杂因素相关，包括透析过程中容量和溶质的快速变化导致的血流动力学不稳定、长期透析患者常见的继发性甲状旁腺功能亢进和钙磷代谢紊乱引起的血管钙化，以及慢性炎症状态、营养不良和潜在的脑血管淀粉样变性等。因此，早期识别ICH高危患者并采取预防措施至关重要。

近年来，全身性炎症在CKD进展和心血管并发症中的作用日益受到关注。中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）作为一种易于获取且成本效益高的全身性炎症标志物，能有效反映机体的炎症应激状态。C反应蛋白-白蛋白比值（CAR）是另一个新兴的复合生物标志物，它结合了急性期蛋白C反应蛋白（CRP，代表炎症水平）和营养与合成功能标志物白蛋白（ALB，代表营养状况及炎症的负向调节），从而同时评估炎症和营养状况。尽管有证据表明NLR和CAR均是MHD患者总体预后的有效预测因子，且两者的结合可能提供更强的预测能力，但目前关于这些复合标志物与MHD患者特定致命并发症（如ICH）风险之间关系的研究仍然有限。鉴于全身性炎症和营养不良在MHD患者ICH病理生理学中的潜在核心作用，探讨NLR和CAR对这一严重事件的预测价值具有重要的临床意义。

二、研究目的与意义

本研究旨在通过一项观察性研究，系统探讨基线NLR、CAR水平及其联合指标与MHD患者新发ICH风险之间的关联，并评估这些指标对ICH发生的预测效能。研究人员假设，升高的NLR和CAR水平独立地导致MHD患者ICH风险增加，且两者的联合可能提供更优的预测价值。研究结果有望为临床早期识别MHD患者中的ICH高危人群提供一种简单实用的工具，从而为实施个体化监测和干预策略、最终改善患者预后提供依据。本论文发表在《Frontiers in Neurology》期刊上。

三、关键技术方法

本研究为回顾性观察性研究。研究人员从保定市第一中心医院肾内科2021年1月至2025年12月住院的MHD患者中筛选临床数据，最终纳入335例患者。根据头颅CT确诊的ICH发生情况，将患者分为ICH组（103例）和非ICH组（232例）。纳入标准包括年龄≥17岁、MHD时间≥3个月、透析频率每周2-3次，并在同期住院期间接受了头颅CT检查。排除标准包括数据缺失、存在肝衰竭、特定疾病史、近期重大手术或创伤、自身免疫性疾病等。研究收集了患者的人口统计学资料和实验室检测结果，包括血常规、生化指标等，并基于中性粒细胞计数和淋巴细胞计数计算NLR，基于CRP和ALB计算CAR。所有ICH的诊断均基于入院时的头颅CT扫描并由放射科医生进行评估。统计分析采用SPSS 27.0和R语言4.1.3软件，包括组间比较、单因素/多因素逻辑回归分析、ROC曲线分析、DeLong检验、限制性立方样条（RCS）模型拟合以及亚组分析。

四、研究结果

3.1 研究参与者的基线特征及单因素、多因素逻辑回归分析

研究最终纳入335例MHD患者。单因素逻辑回归分析显示，高血压病史、透析时长≥36个月、白细胞计数（WBC）、单核细胞计数（MONO）、NLR和CAR与MHD患者的ICH风险显著相关（P < 0.05）。在调整了单因素分析中P < 0.05的变量以及临床相关因素后，多因素逻辑回归分析表明，高血压病史、NLR和CAR是MHD患者发生ICH的独立危险因素。具体而言，NLR的调整后OR为1.24，CAR（按标准差增加分析）的调整后OR为2.44。

3.2 NLR、CAR及联合指标的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，NLR、CAR及其联合指标对MHD患者的ICH均具有良好的判别能力。其中，CAR的AUC为0.80，略优于NLR的AUC（0.76）。联合预测模型显示出最佳的判别能力，AUC提高至0.82，曲线更接近ROC图的左上角，表明联合指标能更准确地区分ICH和非ICH患者。

3.3 DeLong检验结果

DeLong检验结果显示，联合指标与NLR之间的AUC差异为0.0632，与CAR之间的AUC差异为0.0198，均具有统计学显著性。这表明联合指标的预测性能显著优于单独的NLR或CAR。然而，NLR与CAR之间的AUC差异无统计学意义，提示两者在单指标水平的预测能力相当。

3.4 趋势分析结果

将NLR和CAR按三分位数进行趋势分析，并进行多模型调整。结果显示，无论是否调整混杂因素，MHD患者的ICH风险均随着NLR和CAR水平的升高而显著增加。对于NLR，与最低三分位数组相比，最高三分位数组的OR在未调整模型和完全调整模型中均显著增高。对于CAR，也观察到类似的强剂量-反应关系。

3.5 限制性立方样条（RCS）分析结果

RCS模型在调整了年龄、性别、高血压、WBC、MONO及另一指标后，拟合了NLR、CAR与ICH风险对数比值的关系。结果表明，NLR和CAR均与ICH风险呈非线性正相关。NLR的曲线显示，当NLR ≤ 2.38时，ICH风险随NLR升高而快速增加；当NLR > 2.38时，增加速度减缓。CAR的曲线显示，当CAR ≤ 0.224时，ICH风险开始逐渐上升；当CAR > 0.224时，风险曲线显著变陡。

3.6 亚组分析探索

亚组分析显示，NLR和CAR与ICH风险的正相关性在所有亚组中均存在，且关联在不同人群中保持稳健。CAR的OR在糖尿病和非糖尿病患者之间存在显著差异。随着透析时间延长，OR逐渐升高。NLR在高血压患者中显示出更高的OR，在长期透析患者中其OR进一步升高。除糖尿病状态与CAR存在显著交互作用外，其他亚组间未发现显著异质性。

五、讨论与结论

讨论部分总结

研究人员首先讨论了传统危险因素和透析时长对高血压及ICH的影响，重申了高血压和透析时长≥60个月是MHD患者ICH的独立危险因素。接着探讨了NLR、炎症-免疫失衡与脑血管脆性之间的关系，指出MHD患者慢性低度炎症和免疫失调状态通过内皮功能障碍、氧化应激和血脑屏障破坏等机制增加ICH风险，并且NLR与ICH风险存在非线性关系。随后，阐述了炎症-营养不良恶性循环，认为CAR作为一个综合指标，能同时反映炎症负荷和营养缺乏，其预测价值优于NLR，并指出了CAR的特定阈值（≥0.43）与ICH风险急剧上升相关。之后，分析了联合指标的增量判别价值和临床意义，指出NLR和CAR的组合提供了协同判别效应，反映了从细胞水平急性免疫炎症反应到慢性全身性炎症和营养状况的更全面的病理生理轮廓。尽管联合指标相对于CAR单独使用的AUC增量改善幅度有限，但其在成本效益和动态监测方面具有潜在临床优势。研究人员建议对CAR > 0.4且NLR > 3.0的MHD患者视为ICH极高危人群，并加强血压控制、个体化抗凝管理、积极营养干预和患者教育等综合管理。最后，研究人员指出了本研究的局限性，包括回顾性设计、单中心研究、指标仅单时间点测量、未纳入所有潜在混杂因素以及某些亚组样本量有限等，并提出了未来研究的方向，如开展多中心前瞻性队列研究、整合多组学技术以及探索基于NLR/CAR风险分层的干预性研究。

结论

总之，本研究首次系统评估了NLR和CAR联合指标对MHD患者脑出血风险的判别价值。研究结果表明，这种双生物标志物方法有效反映了炎症和营养状况的共存异常，并提供了显著的增量判别价值。鉴于其简单性和低成本，该方法在透析患者的临床风险分层和早期干预中具有广泛应用的巨大潜力，为帮助降低ICH相关死亡率提供了新的工具和策略。