来自肺部微生物群的脱氧肌苷通过S100A9/RAGE通路缓解创伤性脑损伤（TBI）加重的脓毒症引起的肺损伤

《Journal of Neuroinflammation》：Lung microbiota-derived deoxyinosine alleviates TBI-aggravated sepsis-induced lung injury via the S100A9/RAGE pathway

　　

摘要

创伤性脑损伤（TBI）常导致严重的系统并发症，其中肺功能障碍是影响患者预后的关键因素。虽然肺微生物群越来越被认为是调节肺免疫稳态的重要因素，但TBI如何远程重塑肺微环境从而加剧继发性损伤（如败血症引起的急性肺损伤（ALI）的具体机制仍不明确。为探究这一机制，我们建立了一种结合了受控皮质撞击和LPS诱导的败血症的小鼠模型，并通过16S rRNA测序和非靶向代谢组学分析了支气管肺泡灌洗液。此外，我们还进行了微生物群耗竭和移植实验以确定因果关系，并通过分子对接、共免疫沉淀（Co-IP）和转基因小鼠模型来阐明分子途径。研究结果表明，TBI显著破坏了肺微生物群，表现为棒状杆菌（Corynebacterium）的数量减少以及代谢物脱氧肌苷（deoxyinosine）水平的下降。从TBI小鼠移植的微生物群会加重受体的败血症诱导肺损伤，而给予脱氧肌苷则通过促进肺泡巨噬细胞从促炎型M1表型向抗炎型M2表型转变来减轻组织损伤。从机制上讲，脱氧肌苷直接与S100A9结合，竞争性地抑制其与晚期糖基化终产物受体（RAGE）的相互作用，从而抑制下游的NF-κB信号通路。本研究揭示了一种由微生物群衍生的脱氧肌苷介导的脑-肺轴相互作用，并指出S100A9/RAGE通路是预防TBI后多器官功能障碍的有希望的治疗靶点。

图形摘要

TBI导致的小鼠肺微生物群失调降低了脱氧肌苷水平，进而增强了S100A9/RAGE信号通路，使巨噬细胞向M1表型极化，最终加重了败血症引起的肺损伤

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

创伤性脑损伤（TBI）常导致严重的系统并发症，其中肺功能障碍是影响患者预后的关键因素。虽然肺微生物群越来越被认为是调节肺免疫稳态的重要因素，但TBI如何远程重塑肺微环境从而加剧继发性损伤（如败血症引起的急性肺损伤（ALI）的具体机制仍不明确。为探究这一机制，我们建立了一种结合了受控皮质撞击和LPS诱导的败血症的小鼠模型，并通过16S rRNA测序和非靶向代谢组学分析了支气管肺泡灌洗液。此外，我们还进行了微生物群耗竭和移植实验以确定因果关系，并通过分子对接、共免疫沉淀（Co-IP）和转基因小鼠模型来阐明分子途径。研究结果表明，TBI显著破坏了肺微生物群，表现为棒状杆菌（Corynebacterium）的数量减少以及代谢物脱氧肌苷（deoxyinosine）水平的下降。从TBI小鼠移植的微生物群会加重受体的败血症诱导肺损伤，而给予脱氧肌苷则通过促进肺泡巨噬细胞从促炎型M1表型向抗炎型M2表型转变来减轻组织损伤。从机制上讲，脱氧肌苷直接与S100A9结合，竞争性地抑制其与晚期糖基化终产物受体（RAGE）的相互作用，从而抑制下游的NF-κB信号通路。本研究揭示了一种由微生物群衍生的脱氧肌苷介导的脑-肺轴相互作用，并指出S100A9/RAGE通路是预防TBI后多器官功能障碍的有希望的治疗靶点。

图形摘要

TBI导致的小鼠肺微生物群失调降低了脱氧肌苷水平，进而增强了S100A9/RAGE信号通路，使巨噬细胞向M1表型极化，最终加重了败血症引起的肺损伤

此图像的替代文本可能是由AI生成的。