PHOX2B基因缺陷会改变蛋白质折叠、细胞周期以及线粒体代谢途径，在CCHS（先天性胆汁性肝病）的体外模型中表现出这些影响

《Molecular Medicine》：PHOX2B defects alter protein folding, cell-cycle, and mitochondrial pathways in an in vitro model of CCHS

摘要

背景

先天性中枢性低通气综合征（CCHS）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，由PHOX2B基因的杂合突变引起，导致患者对缺氧和高碳酸血症的通气反应受损。目前尚无药物治疗方法，患者主要依赖呼吸支持、气管切开术或膈肌刺激治疗。大多数突变发生在第3外显子，导致PHOX2B蛋白错误地定位到细胞质中，从而破坏其转录靶点的调控。先前的研究表明，格尔德胺霉素（geldanamycin）及其衍生物17-AAG可以在一定程度上恢复多聚丙氨酸扩展突变型PHOX2B的定位和功能。然而，这些突变的下游分子机制仍不明确。

方法

本研究采用转录组学方法，观察短暂表达野生型PHOX2B或携带最严重多聚丙氨酸扩展突变的细胞，以探讨在有无17-AAG处理的情况下，PHOX2B突变导致的整个转录本失调对细胞的影响。

结果

生物信息学分析证实了多聚丙氨酸突变致病机制中已知的通路（如蛋白质折叠和转录抑制），并发现氧化应激、线粒体功能障碍以及细胞周期调控异常是PHOX2B+13Ala突变致病的新机制。

结论

RNA测序方法再现了CCHS中PHOX2B多聚丙氨酸扩展突变的分子致病过程，并通过体外功能验证进一步证实了该细胞模型用于研究该疾病分子机制的适用性。