通过微针介导的经皮递送载有siRNA的纳米颗粒来治疗特应性皮炎，该方法通过干扰铜死亡（cuproptosis）与焦亡（pyroptosis）之间的相互作用实现治疗效果

《Journal of Nanobiotechnology》：Microneedle-mediated transdermal delivery of siRNA-loaded nanoparticles for atopic dermatitis therapy by disrupting cuproptosis-pyroptosis crosstalk

摘要

背景

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征是表皮屏障功能障碍和免疫失调，但有效的长期治疗方法仍然有限。尽管调控性细胞死亡与AD有关，但铜依赖性细胞死亡（铜死亡，cuproptosis）在AD中的作用及其治疗相关性尚未得到研究。

结果

在本研究中，我们发现表皮中SLC31A1铜转运蛋白的异常上调是角质形成细胞中铜过载和铜死亡的原因，这通过α-酮戊二酸（α-KG）/H3K9me3表观遗传机制促进了GSDMA依赖性的焦亡。为了针对这一途径，我们开发了一种双功能微针系统，该系统由磷酸钙纳米颗粒组成，这些纳米颗粒携带Slc31a1 siRNA，并嵌入到Bletilla striata多糖微针中（CaP-siSlc31a1@BSP）。该平台能够实现高效的经皮基因沉默，同时BSP还能抑制STAT3/GSDMA信号通路和炎症。在MC903诱导的类似AD的小鼠模型中，CaP-siSlc31a1@BSP显著减轻了皮肤炎症、表皮增生和瘙痒症状，并降低了Th2/Th17细胞的反应。

结论

我们的研究揭示了AD中一个先前未被认识到的铜死亡-焦亡轴，并确定SLC31A1是一个有前景的治疗靶点。CaP-siSlc31a1@BSP微针提供了一种具有强大治疗潜力的协同药物-基因经皮传递策略，适用于AD的治疗。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

病变表皮中SLC31A1的上调会触发铜死亡依赖的α-KG积累，从而通过表观遗传方式重塑染色质（H3K9me3），使GSDMA转录过度活跃。CaP-siSlc31a1@BSP微针系统通过双重靶向策略打破了这一循环：（1）沉默SLC31A1以阻断铜死亡引起的代谢应激；（2）抑制STAT3磷酸化以关闭转录信号通路。这种组合方法通过同时针对代谢-表观遗传相互作用和细胞因子信号通路，实现了更高的治疗精度。