综述：蛋白质-蛋白质相互作用紊乱作为下一代抗血栓策略

《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》：Protein-protein interaction disruption as a next-generation antithrombotic strategy

摘要

血栓的形成并非仅仅是被催化的结果，而是通过一系列蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）逐步构建的。在动脉和静脉疾病中，血栓的形成依赖于这些相互作用来协调血小板的捕获与激活、血栓炎症反应的放大以及膜结合凝血复合物的组装。尽管活性位点抑制剂和受体拮抗剂已经显著改变了抗血栓治疗的方式，但由于许多靶点在全身性抑制时对日常止血过程至关重要，因此临床疗效常常受到出血风险的限制。本文提出了一种“血栓组装”框架，将药物发现的重点放在破坏那些在剪切力、表面特性、局部协同因子及瞬时复合物形成等因素影响下调控病理性血栓生长的关键接口上。我们强调了界面阻断在人体中的有效性，以VWF A1–GPIbα抑制剂和GPVI靶向策略为例，展示了基于病变部位和剪切力条件的抗血小板治疗方法。随后，我们探讨了血小板黏附和激活相关的PPIs（如VWF–GPIb、胶原–GPVI以及αIIbβ3–配体相互作用）、血栓炎症相关界面（包括P-选择素–PSGL-1和CLEC-2–podoplanin），以及在不直接抑制催化活性位点的情况下靶向凝血复合物组装和凝血酶外分泌位点的途径。文章还根据不同的治疗方式（抗体/纳米抗体、带有解毒剂的适配体、肽类和大环化合物以及小分子PPI抑制剂）总结了其在可逆性、半衰期、生产可行性和免疫原性方面的权衡。最后，我们讨论了能够保留界面生物学特性的检测方法（全血流动系统、微流控技术、凝血酶生成和血栓力学分析），并为基于特定条件的治疗机制提出了临床应用方向和试验终点。通过针对参与血栓形成和稳定的关键接触点，PPIs的干扰为开发更具选择性和减少出血风险的抗血栓疗法提供了实用途径，并为下一代药物研发指明了方向。