《Journal of Biological Chemistry》：The Multiple Sclerosis Drug Fingolimod Induces Pore-Like Membrane Defects, Contributing to Its Antimicrobial Activity
编辑推荐：
尽管受体介导的机制解释了许多FDA批准药物的治疗作用，但新证据表明许多此类治疗药物具有脱靶抗菌活性。其中一个例子是芬戈莫德(Fingolimod)，一种用于治疗多发性硬化症的免疫调节剂，据报道其具有与膜透化相关的抗菌效应。然而，芬戈莫德改变细菌膜的分子机制仍不
尽管受体介导的机制解释了许多FDA批准药物的治疗作用，但新证据表明许多此类治疗药物具有脱靶抗菌活性。其中一个例子是芬戈莫德(Fingolimod)，一种用于治疗多发性硬化症的免疫调节剂，据报道其具有与膜透化相关的抗菌效应。然而，芬戈莫德改变细菌膜的分子机制仍不清楚。作为阳离子两亲性药物(CAD)，芬戈莫德由疏水区和带正电荷的区域组成，使其能够与膜相互作用。研究人员表明，芬戈莫德损害了大肠杆菌(E. coli)和铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)的膜完整性，有助于其抗菌活性。为了确定芬戈莫德如何破坏膜完整性，研究人员使用模拟大肠杆菌膜磷脂组成的平面脂质双分子层电生理学。使用短杆菌肽A(Gramicidin A, grA)通道作为分子生物传感器，研究人员表明芬戈莫德在具有抗菌效应的浓度下改变了脂质双分子层的机械特性和表面电荷。在较高浓度下，电导测量显示芬戈莫德诱导了孔状缺陷。双分子层泛音分析(Bilayer Overtone Analysis, BOA)暗示了芬戈莫德在对向脂质小叶之间交换的自催化机制。分子动力学(Molecular Dynamics, MD)模拟将芬戈莫德对孔偏好曲率的偏好与其与脂质的强相互作用和跨小叶易位联系起来。这些发现指出了芬戈莫德脱靶活性的分子机制，并为理解一些CAD结构如何促成损害细菌生理的膜特异性效应提供了基础。
研究背景：芬戈莫德（Fingolimod，FTY720）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗复发型多发性硬化症的免疫调节药物，其作用机制是通过拮抗鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体，导致淋巴细胞隔离和免疫调节。结构上，芬戈莫德属于阳离子两亲性药物（Cationic Amphiphilic Drugs, CADs）类，具有带正电荷的胺基和疏水区，这使其能够在体液中充分溶解并能穿透脂质膜。除预期的治疗机制外，与其他CADs一样，芬戈莫德可能与细胞膜发生脱靶相互作用，这一点仍知之甚少，并且部分CADs已知会诱导磷脂沉积症。先前的研究及其他实验室的研究表明，同样属于CADs的抗抑郁药具有抗菌效应。最近的研究揭示了芬戈莫德意外的抗菌特性，被认为与破坏细菌群体感应系统和膜透化有关。此外，芬戈莫德与多利培南（doripenem）和粘菌素（colistin）等抗生素显示协同效应，增强了它们针对耐药菌（包括碳青霉烯类耐药大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）的疗效。芬戈莫德还对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌和产气荚膜梭菌）表现出杀菌活性，抑制生物膜形成并根除持留细胞。尽管芬戈莫德显示出抗菌活性且已被证明能破坏细菌膜，但其膜透化效应背后的生物物理机制仍不清楚。重要的是，目前已知没有直接介导这些化合物活性的细菌受体，表明脂质膜靶向可能起核心作用。鉴于CADs的两亲性质、高亲脂性和可质子化的胺基（pKa ～8–9），预计CADs会分配进入脂质双分子层，并与带负电荷的膜表面发生静电相互作用，可能改变膜结构和功能。因此，一个关键尚未解决的研究问题是，芬戈莫od是否通过与脂质膜相互作用来修饰其生物物理特性并诱导透化，从而有助于其抗菌活性。研究人员首先在具有杀菌活性的CADs小规模筛选中确定了芬戈莫德。为了验证芬戈莫德通过其两亲结构与脂质双分子层相互作用的假设，研究人员结合使用多种生物物理方法，发现芬戈莫德确实在显示抗菌活性的浓度下改变了平面脂质膜的属性并诱导膜渗透性。MD模拟进一步支持了实验的结果，表明芬戈莫德诱导了促进其自身在对向膜小叶之间交换的亚稳态膜孔。这些发现提出了有助于芬戈莫德抗菌活性的分子机制，并为基于芬戈莫德骨架开发和重新型靶向膜的抗生素确定了潜在策略。
关键技术方法：研究人员采用了多种关键技术方法。首先，进行了细菌生长测定，使用大肠杆菌（E. coli）和铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）在不同浓度芬戈莫德存在下的光密度（OD600）测量。其次，利用平面脂质双分子层电生理学，膜由模拟大肠杆菌膜磷脂组成的脂质混合物（DOPE/DOPG/CL, 0.75:0.2:0.05 w/w）形成，并使用短杆菌肽A（Gramicidin A, grA）通道作为分子生物传感器来探测膜机械特性和表面电荷的改变。第三，通过碘化丙啶（Propidium Iodide, PI）摄取实验评估细菌膜透化。第四，采用双分子层泛音分析（Bilayer Overtone Analysis, BOA）测量芬戈莫德与平面脂质膜的实时结合动力学和膜内电位差（Ψ）。第五，进行了分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟，以阐明芬戈莫德-膜相互作用的分子细节，包括使用SPEX方法计算自发曲率，以及在张力稳定的孔模型中分析芬戈莫德的分布。
研究结果：
A screen of 25 CADs reveals antimicrobial activity of fingolimod（25种CADs的筛选揭示芬戈莫德的抗菌活性）：研究人员此前报道抗抑郁药显示抗菌活性。鉴于其特征的CAD结构，研究人员进行了初级、次级和三级胺CADs的小规模筛选，以评估其对大肠杆菌生长的影响。组装了25种化合物的文库，用每种化合物40 μM处理大肠杆菌，并在24小时内测量生长曲线。观察到一部分药物与未处理细胞相比总生长减少约10%，但芬戈莫德极毒，完全阻止细胞生长。选择芬戈莫德进行后续实验，并测试了若干浓度化合物下的生长情况。即使在较低浓度（10 μM）下，也观察到生长适度减少。为了确定这种生长效应是否特异于大肠杆菌或更广泛适用于其他细菌物种，研究人员测试了对另一种临床相关的革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌生长的影响。与大肠杆菌相似，用增加浓度芬戈莫德（10和40 μM）处理导致铜绿假单胞菌生长逐步减少。这些发现表明芬戈莫德以浓度依赖方式发挥抗菌活性。
Gramicidin A as a molecular biosensor to study CAD membrane interaction（短杆菌肽A作为研究CAD膜相互作用的分子生物传感器）：短杆菌肽A（grA）是脂质双分子层力学的极其敏感分子生物传感器。grA是一个短线性肽（15个氨基酸），通过其两个分别掺入对向膜小叶的单体二聚化形成离子通道。二聚grA通道（～2.2 nm）比典型双分子层厚度短，导致疏水失配。因此，通道形成需要局部膜弯曲，使grA对双分子层力学特性高度响应。阳离子两亲物可改变脂质双分子层特性，从而修饰grA通道电导、寿命和开放频率。grA通道电导由通道入口处K+离子的密度定义，而这又取决于膜表面电荷和整体电解质浓度。当两亲性芬戈莫德添加到平面膜时，它分配进入双分子层并通过其带正电荷的胺基减少膜负表面电荷，排斥K+离子远离双分子层表面。这减少了通道入口附近的阳离子浓度，从而减少通道电导。grA导电二聚体的寿命取决于若干膜参数，如双分子层厚度、自发曲率和脂质堆积应力。多项研究表明，grA通道参数可以报告两亲性药物诱导的双分子层静电和疏水核心特性修饰。
Fingolimod alters planar membrane properties（芬戈莫德改变平面膜特性）：为了研究芬戈莫德对双分子层膜特性的影响，研究人员在由模拟大肠杆菌的磷脂混合物（75% PE, 20% PG, 5% CL）组成的平面脂质双分子层中，测量了增加浓度下的grA通道电导和寿命。代表性电流迹线显示，添加芬戈莫德（0.5和1 μM）导致通道电导显著且剂量依赖地减少，以及寿命增加。归一化grA通道电导随增加芬戈莫德浓度（0.5–2 μM）在0.1M KCl溶液中逐步降低。这种减少是由于芬戈莫德正电荷更大程度地中和表面电荷，以及通道入口附近K+浓度减少。归一化grA寿命以剂量依赖方式增加。这些结果表明，膜疏水核心特性在芬戈莫德分配进入膜时被修饰，以稳定grA导电二聚体，导致比对照更长的寿命。
Fingolimod permeabilizes E. coli and P. aeruginosa membranes（芬戈莫德透化大肠杆菌和铜绿假单胞菌膜）：此前芬戈莫德和鞘氨醇（芬戈莫德的结构类似物）的工作已证明其针对金黄色葡萄球菌和大杆菌的膜透化活性。此处，研究人员测试了碘化丙啶（PI）摄取，这是一种膜不透性染料，其与DNA结合时荧光量子产额显著增加。因此，明亮荧光信号表明膜透化，因为PI进入细胞并能够结合基因组DNA。大肠杆菌或铜绿假单胞菌在存在增加剂量芬戈莫德（0, 10, 30, 40 μM）下生长一小时，随后进行碘化丙锭摄取测定。如图所示，大肠杆菌和铜绿假单胞菌均显示PI荧光浓度依赖增加，表明随着芬戈莫德浓度增加，膜透化逐步增强。值得注意的是，在最高（40 μM）测试浓度下，大肠杆菌比铜绿假单胞菌表现出略更高的PI摄取，表明对大肠杆菌有细微的物种特异性偏好。
Fingolimod permeabilizes planar lipid membranes by forming lipidic pore-like defects（芬戈莫德通过形成脂质孔状缺陷透化平面脂质膜）：芬戈莫德在大肠杆菌和铜绿假单胞菌中PI摄取的剂量依赖性反应与最近观察到的芬戈莫德可破坏金黄色葡萄球菌细菌膜完整性的观察一致。这些结果表明芬戈莫德的抗菌活性与细菌膜扰动有关，但确切机制未知。为了确定芬戈莫德是否能在无grA或其他肽的情况下直接损害脂质膜的屏障功能，研究人员使用与平面脂质双分子层实验中相同脂质组成的平面脂质膜，使用微摩尔药物浓度进行实验。在施加60 mV电压下三个不同浓度获得的代表性芬戈莫德诱导的瞬态电导事件电流迹线显示：在4 μM芬戈莫德下，电流幅度大多较低，～5-7 pA，表明相对较小的导电缺陷；增加到8 μM芬戈莫德导致高达200-250 pA的更高电流波动；而16 μM芬戈莫德诱导大规模、高达750-800 pA的膜透化，暗示脂质孔状缺陷的持续形成。这种孔形成是一个瞬态和可逆的过程，在记录时间内具有暂时消失然后随机重新出现的电流爆发。在芬戈莫德浓度 > 8 μM时，膜不可避免地在某个时间（5-15分钟）后破裂。值得注意的是，就平均电导和整体噪声特征而言，芬戈莫德诱导的瞬态透化事件与高蛋白游离脂质膜在高压应力下观察到的事件相当。为了显示跨不同电压的膜电导广泛范围，研究人员从多个迹线编译单事件数据并总结在小提琴图中，揭示了浓度依赖的电导异质性。总之，这些发现表明芬戈莫德通过促进脂质孔状缺陷破坏膜脂质之间的稳定相互作用，从而损害脂质双分子层完整性，而不是通过寡聚化样机制。与电压诱导的膜透化事件在电导、持续时间、异质性和随机行为方面的相似性表明，亚稳态芬戈莫德诱导的孔结构定义不明确。从图4A中阶跃跃迁的幅度和图4B所示的平均电导数据判断，孔状缺陷的“有效半径”取决于芬戈莫德浓度，从几埃增加到几纳米，尽管不能排除较小的孔组织成簇的某种同步打开/关闭。
Fingolimod binding to the planar lipid membranes studied by Bilayer Overtone Analysis (BOA)（通过双分子层泛音分析（BOA）研究芬戈莫德与平面脂质膜的结合）：BOA是一种允许直接测量各种化合物与平面脂质膜结合动力学的方法。BOA通过测量对周期电信号的二次谐波响应，提供膜内电位差Ψ的实时读数，该信号由两脂质小叶之间的不对称电荷分布引起。芬戈莫德由于存在伯胺基而带有净正电荷，当结合到膜的一侧时，预计会产生膜内电位的不对称。随后将芬戈莫德添加到与grA实验中使用的相同脂质混合物形成的平面膜的cis侧，导致ΔΨ逐步增加，表明带正电荷物质在膜的cis侧不对称积累。芬戈莫德的阳离子头基可以介导与阴离子脂质DOPG和CL的相互作用，在双分子层间产生不对称电荷分布。有趣的是，ΔΨ响应在高达4 μM芬戈莫德时逐渐增加，并在芬戈莫德添加到最终浓度8 μM后急剧下降。这种行为表明从芬戈莫德结合（并停留）在膜的cis侧转变到其易位到相反的trans侧双分子层，从而消除电荷不对称，并因此使ΔΨ在 > 4 μM芬戈莫德时降至零。此过程伴随着膜电导的快速增加，同时在相同膜上通过BOA测量。膜内电位差同时下降和电导增加表明芬戈莫德通过形成瞬态孔易位到相反的trans侧双分子层。研究人员称此反应为芬戈莫德在对向膜小叶之间交换的“自催化交换”。事实上，芬戈莫德与小叶中脂质的强吸引相互作用（见下面的分子动力学模拟结果）不允许任何可测量的交换。只有脂质孔的形成改变了小叶拓扑，使芬戈莫德能够扩散到相反的小叶。尽管孔状导电缺陷可能需要额外的生物物理技术来确立为芬戈莫德易位的唯一途径，这一机制模型得到图5所示的BOA和电导数据的强力支持。透化事件之后是膜的进一步失稳及其随后的破裂。芬戈莫德的平均结合曲线显示，在低芬戈莫德浓度下的结合机制之后，在增加芬戈莫德浓度下的易位机制，显示了芬戈莫德-膜相互作用的瞬态特征。
Fingolimod-induced formation of pore-like defects is pH dependent（芬戈莫德诱导的孔状缺陷形成具有pH依赖性）： Shang等人针对革兰氏阳性菌的研究表明，芬戈莫德可以以pH依赖的方式损害细菌膜的结构完整性。另一项最近的研究表明，CADs倾向于积聚在酸性细胞器如溶酶体内，因为低pH环境有利于其胺基的质子化。反过来，研究人员研究了芬戈莫德电离对其膜结合行为的影响，使用BOA和分别在酸性（pH 5.5）和碱性（pH 9.5）条件下的电导测量，考虑到报告的芬戈莫德pKa ～8.0。在pH 5.5下，当芬戈莫德大部分质子化时，随后将药物（0.25–16 μM）添加到与上述平面膜实验相同脂质混合物制成的平面膜，诱导膜内电位差浓度依赖增加，在添加2 μM药物后超过10 mV。在添加8和16 μM芬戈莫德后ΔΨ反向回到零，伴随着离子电导急剧增加，与膜失稳和脂质孔形成一致。相反，在pH 9.5下，芬戈莫德以其中性、去质子化形式存在，在高达16 μM药物添加时既不影响ΔΨ也不影响膜电导，显示缺乏芬戈莫德-膜相互作用或扰动。
Fingolimod-membrane interaction studied by molecular dynamics simulations（通过分子动力学模拟研究芬戈莫德-膜相互作用）：为了澄清芬戈莫德膜活性的分子细节，研究人员使用了分子动力学模拟。首先，分子动力学模拟提供了芬戈莫德/POPC双分子层（20%芬戈莫德摩尔比）的结构特征，以及芬戈莫德对局部曲率的敏感性。芬戈莫德与曲率的耦合至关重要，因为假设的孔结构高度弯曲，并且对于小孔，其中心膜边缘的曲率净为负（凹面）。简要描述方法：曲率的偏好由脂质动态富集在热激发的膜波动来确定。这种自发曲率解释了它如何支持在平面脂质双分子层中观察到的有限尺寸孔。孔在脂质双分子层中经常被模拟，通常通过固定边界条件防止塌陷。此处，研究人员报告了芬戈莫德在张力稳定模型孔上的重新分布，以确定其对孔边缘的亲和力；高亲和力将与支持超出实验中看到的电导的孔扩张一致。其次，模拟表明模型芬戈莫德强烈偏爱疏水双分子层。图7C显示了芬戈莫德带电胺基（橙色）相对于POPC磷酸盐（红色）的位置。芬戈莫德胺平均靠近双分子层中心约2 ?，与其类似于鞘氨醇骨架一致。在质子化或去质子化模型的复制中，芬戈莫德都没有离开膜或在完整双分子层中翻转小叶。这一发现强调了芬戈莫德诱导的脂质双分子层中的瞬态结构缺陷（图4和5B）的重要性，其改变小叶拓扑，从而通过扩散催化芬戈莫德小叶间交换（图5A）。图7D显示了芬戈莫德胺（N原子）与POPC阴离子磷酸部分之间的径向分布函数（RDFs）。RDFs指示两个分子中心之间的相关位置，其中强正相关指示经常观察到的相互作用，因此强烈建议复合物的稳定。质子化形式在4 ?的面内距离强富集，与带相反电荷的组之间的强静电相互作用一致。相反，中性形式适度耗竭。第三，确定芬戈莫德偏爱负小叶曲率，并且不是孔线活性剂（line actant）。使用SPEX方法计算自发曲率。此处模拟的模型中，质子化和去质子化形式的芬戈莫德的自发曲率均为负。与邻近POPC磷酸基相互作用的芬戈莫德具有自发曲率 –0.027 ± 0.002 ?-1，此相互作用形式在质子化模型中存在于81%的模拟时间。在典型磷脂双分子层中，由于从一片小叶到另一片小叶弯曲脂质的高曲率，孔在能量上不利。孔径向扩展线性增加弯曲脂质的数量，因为它们排列在孔的周长上。孔线活性剂通过稳定此界面减少线张力。尽管小孔中存在大量负曲率（图7A），但大孔的净曲率为正，因为凸曲率（图7B）不随孔半径减小。表面可以在两个方向上弯曲，使它们具有主曲率J1和J2。孔，无论是融合/裂变孔还是单小叶孔，具有可正可负的total curvature (J1+J2)和总是负的Gaussian curvature (J1×J2)。图7E显示了通过移除平面膜圆柱形截面并固定投影模拟面积使得孔不能塌陷而创建的单双分子层孔的俯视图。孔边缘的小叶具有径向正曲率（图7B），其中小叶从内弯曲到外。此曲率的大小不随孔半径改变，尽管具有此曲率的小叶表面的面积与半径成比例增加。在孔的平面中（图7A中的红圈），曲率为负。随着孔尺寸减小，此曲率变得更负，并可以主导孔壁中心脂质的total local curvature。偏爱正曲率的脂质将在大孔边缘富集，与“线活性剂”减少有效线张力的模型一致。图7F显示了作为距中心距离函数的张力稳定孔中芬戈莫德和POPC的密度，芬戈莫德密度乘以4.1以便平均密度预期相同，其他条件相同。对于这个相对较大的孔，芬戈莫德在带正电的孔边缘耗竭，与其对负曲率的偏好一致，而非其作为线活性剂的可能作用。
讨论部分总结：研究人员表明，芬戈莫德是一种FDA批准的用于多发性硬化症的免疫调节药物，其表现出抗菌活性，与大肠杆菌和铜绿假单胞菌中膜渗透性增加有关。为了理解此效应的分子机制，研究人员使用几种生物物理方法探测芬戈莫德与膜之间的相互作用。数据支持以下假设：芬戈莫德不仅形成亚稳态脂质孔，而且在足够高浓度下通过自催化机制渗透到对向膜小叶。使用grA通道作为模拟大肠杆菌磷脂组成的平面脂质双分子层中的生物传感器，研究人员证明芬戈莫德分配进入膜并调节其特性，如grA通道电导和寿命的剂量依赖变化所报告。重要的是，芬戈莫德也以浓度依赖方式透化未修饰（即不含grA或任何其他肽）的膜，在4 μM下诱导瞬态、相对较小电导波动，在较高浓度（8-16 μM）下诱导高传导的亚稳态孔（5-15 nS）。相应地，BOA测量显示芬戈莫德结合到膜一侧产生膜内电位差，随芬戈莫德浓度增加而增加。然而，在较高药物浓度下，电位差减小，表明芬戈莫德通过形成孔状脂质膜缺陷易位到对向膜小叶。这些发现与作为有助于芬戈莫德抗菌效应的分子机制的假设脂质孔形成一致。据研究人员所知，此观察是首次报道芬戈莫德能够在纯脂质膜中形成孔状缺陷。这些结果可能解释此前报道的芬戈莫德的抗菌活性、与传统抗生素的协同效应以及芬戈莫德的pH依赖杀菌特性。本研究中使用的芬戈莫德浓度涵盖两个水平的膜活性。在亚微摩尔至低微摩尔浓度下，芬戈莫德改变膜特性而不透化，如0.5–2 μM的短杆菌肽A测定和始于0.25 μM的BOA测量所示。在更高浓度测试时，研究人员观察到芬戈莫德产生膜破坏效应。在无蛋白平面脂质双分子层中，4 μM仅引起小的瞬态导电缺陷，而8–16 μM产生孔状电导事件和膜破裂；类似地，BOA实验指出透化发生在此较高浓度范围内。在细菌中，此较高浓度范围与增加的PI摄取和抗菌活性重叠，在10 μM观察到生长抑制，在40 μM完全抑制。这些结果表明低浓度芬戈莫德改变脂质双分子层特性，而较高浓度促进孔状缺陷，增加透化并有助于抗菌活性。然而，研究人员指出这种重叠反映了关联而非因果的直接证明。由于芬戈莫德的阳离子性质，其膜活性预计取决于质子化状态。CADs特征性地通过其疏水支架分配进入脂质双分子层，而胺的质子化增强与带负电荷脂质的静电相互作用并促进在酸性区室中的积累。此框架与芬戈莫德的膜活性具有pH依赖性的发现一致：质子化芬戈莫德形成孔，而中性芬戈莫德未显示可测量的膜活性。这种pH依赖性可能在生理上相关，因为酸性微环境发生在炎症组织和内体/溶酶体区室内，此处CADs的质子化依赖膜相互作用受到青睐。全原子分子建模表明芬戈莫德分子在双分子层内稳定，在微秒时间尺度上没有芬戈莫德分子离开双分子层或翻转小叶。径向分布函数表明质子化芬戈莫德与邻近阴离子部分强相互作用，导致此配置相对于中性芬戈莫德的富集。正是芬戈莫德的电荷配对相互作用配置强烈偏爱负曲率，而非相互作用的芬戈莫德在正曲率富集。芬戈莫德的净负曲率偏好与其在大、张力稳定双分子层孔（具有净正曲率）中的耗竭一致。小半径孔，其中凹主曲率最大，具有净负曲率，因此模拟预测此类孔将受芬戈莫德支持。研究人员注意到模拟结果未产生小稳定孔。这可能是由于形成的时间尺度，研究人员假设需要局部芬戈莫德的波动与瞬态水渗透缺陷重合——然而微秒尺度的模拟限制不足以采样这些罕见事件。实验电流中的波动（例如图4A）表明形成等待时间远超过模拟时间尺度。模拟结果与实验的结果一致，表明小而相对长寿命的孔，在于它们预测芬戈莫德对小孔负曲率的支持以及强静电结构耦合。然而，仅模拟不足以预测芬戈莫德将形成孔的浓度。质子化芬戈莫德与邻近阴离子部分显示强相互作用，形成偏爱负曲率（与小微孔一致）的复合物。通过改变小叶拓扑，即建立它们之间的连续性，孔允许芬戈莫德通过简单扩散在对向小叶之间移动，如在平面脂质膜上添加4 μM芬戈莫德后的实验中观察到。类似于针对细胞膜中两亲性抗菌肽提出的孔形成机制，研究人员提出了一个暂定模型，其中脂质头基沿孔内部与芬戈莫德分子排列的瞬态膜缺陷导致脂质孔形成。这些脂质孔根本不同于蛋白质和肽形成的通道，因为它们缺乏明确的蛋白质或肽支架。相反，它们是动态的、亚稳态的、自组装结构，由弯曲的脂质-水界面稳定。芬戈莫德的膜透化可能增强共同施用的抗生素进入细菌细胞，甚至针对耐药菌株提高它们的功效。这种协同
