可见光促进的分子氧无催化剂苄位C-H氧化

《Smart Molecules》：Visible-light-promoted catalyst-free benzylic C-H oxidation using molecular oxygen as a green oxidant

　　

研究人员报道了一种无催化剂、无添加剂策略，可在温和条件下实现苄位C-H键的羰基化氧化，以分子氧为唯一氧化剂。该操作简便的方案能够将多种芳香烷烃转化为高价值酮类化合物，包括复杂药物衍生物及中间体，并以乙酸乙酯作为绿色溶剂。机理研究表明，反应经光激发下底物与氧气形成的底物-氧气电荷转移（CT）复合物进行，生成活性氧物种（单线态氧1O2与超氧阴离子O2?·）及关键苄位自由基。值得注意的是，羰基产物可通过与起始原料形成另一类CT复合物进一步加速反应进程。为解决放大局限性，研究人员开发了一种新型无溶剂连续流光反应器，其效率较批次工艺提升超过150倍。该工作基于对光诱导CT过程的详细机理认识，提出了一种绿色、实用且可放大的苄位氧化方法。

该研究发表于《Smart Molecules》，针对传统苄位羰基化依赖过渡金属催化剂与化学计量氧化剂导致的原子经济性低、环境风险高，以及现有光催化体系受限于光催化剂成本高、制备复杂等问题，开发了无催化剂、无添加剂的可见光促进苄位C-H氧化新策略，以分子氧为绿色氧化剂，实现了多种芳香烷烃向高价值酮的高效转化，兼具底物适用性与可放大性。

关键技术方法方面，研究人员采用条件筛选法优化光源波长、溶剂体系与反应时间，通过控制实验验证光与氧气的必要性；利用电子自旋共振（ESR）、紫外-可见吸收光谱、飞秒瞬态吸收光谱（fs-TAS）表征活性氧物种与电荷转移（CT）复合物；结合动力学同位素效应（KIE）、竞争实验与抑制剂实验解析反应路径；并自主搭建无溶剂连续流光反应平台，完成克级规模合成与效率评估。

研究结果分为以下部分：

2 结果与讨论

研究人员首先以4-溴乙苯为模型底物优化反应条件，确定390 nm Kessil灯、乙酸乙酯溶剂、室温反应12 h为最优参数，产率达84%；无溶剂条件下仍可获得70%产率，长波长可见光（427–456 nm）几乎无反应，暗反应与氮气氛围下无目标产物生成。底物普适性研究显示，该方法适用于含吸电子/给电子取代基的乙苯、环状苄位化合物、杂芳环底物及药物中间体，可高效合成二苯甲酮、蒽醌类等多种酮类化合物，对酯、酰胺、卤素等功能团表现出良好兼容性，并成功应用于抗炎药非诺贝特、降糖药达格列净中间体的后期官能团化修饰。连续流放大研究中，自主设计的无溶剂连续流光反应器处理30 mmol规模的四氢萘氧化，停留时间78.8 min即可获得56%分离产率，E因子为6.7，效率较批次工艺提升150倍以上。机理研究通过反应进程监测发现反应分为底物诱导期与产物加速期；抑制剂实验与ESR捕获证实反应涉及苄位自由基、单线态氧¹O₂与超氧阴离子O₂^?·，属于自由基历程；紫外-可见光谱与fs-TAS结果表明底物与氧气可形成CT复合物，光激发后发生分子间电子转移，缩短底物激发态寿命；产物酮类可作为光引发剂，通过与底物形成新的CT复合物加速反应，其中对溴苯乙酮表现出最优催化活性；动力学同位素效应（KIE）值为4.2，表明苄位C-H键断裂可能为速率决定步骤，但电子效应调控下该步骤重要性降低，CT复合物形成成为关键。综合实验结果，研究人员提出三条并行反应路径：底物-O₂CT复合物经能量转移（EnT）生成¹O₂，或直接发生电子转移产生苄位自由基阳离子与O₂^?·，最终经氢提取、质子化等步骤生成酮；产物-底物CT复合物通过电子转移启动循环；¹O₂也可直接通过氢原子转移（HAT）生成苄位自由基。

3 结论

研究人员成功开发了无催化剂、无添加剂的可见光促进苄位C-H氧化方法，以分子氧为氧化剂、乙酸乙酯为绿色溶剂，在390 nm光照下实现多种芳香烷烃向药物衍生物及中间体的高效转化。该方法条件温和、原子经济性高、环境友好，可拓展至药物合成。机理研究明确底物-氧气CT复合物是反应核心，羰基产物可通过新的CT复合物自加速反应，单线态氧与超氧阴离子为主要活性氧物种。相关工作为无金属光催化氧化提供了新范式，基于CT复合物的策略有望拓展至更多光催化转化体系。