综述：《先锋：用于时空组学数据的动态系统生物学》

《Journal of Molecular Biology》：Pioneer: Dynamical Systems Biology for Spatiotemporal Omics Data

陈洛楠

上海交通大学数学科学与人工智能学院，中国上海200240

摘要

动态系统生物学是一个新兴的跨学科框架，旨在理解复杂的生物过程是如何由分子、细胞和组织层面的组分之间的时变相互作用产生的。高通量技术的快速发展，包括单细胞和空间多组学技术，产生了丰富的时空数据集，这些数据集需要超越静态分析的理论和计算工具。在这篇综述中，我们重点介绍了将动态系统理论与现代组学测量方法相结合的最新进展，主要关注三个互补的方向。首先，我们总结了用于检测疾病进展和细胞命运决策中的临界转变点及早期预警信号的动态网络生物标志物理论。其次，我们讨论了能量景观方法，这些方法能够定量描述噪声生物系统中的稳定性、转变障碍和状态切换。第三，我们回顾了用于从单细胞组学数据重建连续轨迹和推断转变动态的细胞动态模型。这些视角共同提供了对生命系统的统一动态视图，并支持动态虚拟细胞和动态基础模型的发展。

引言

动态系统生物学是一个快速发展的跨学科领域，它关注相互作用组分如何在时空上协同工作以创造复杂的结构和功能。它将生物系统视为一个整体和动态的系统，而不是孤立的组分。通过结合实验数据、数学建模、统计分析和计算模拟，系统生物学旨在揭示基因、蛋白质、细胞和组织之间的动态相互作用如何产生复杂的生物功能和动态行为。特别是，诸如鲁棒性、适应性、恢复力、多稳态和涌现功能等生物现象无法仅通过还原论分析来完全解释，而是源于多个尺度上的动态/非线性相互作用和反馈。检测、建模和控制具有这些涌现特性的功能模块是研究的核心部分。

高通量技术的进步使动态系统生物学能够从定性描述转向定量模型。早期的批量组学方法虽然强大，但通过平均大量样本的信号掩盖了细胞间的变异性，限制了我们识别稀有细胞类型、瞬态状态和动态细胞命运决策的能力。分子条形码技术和微流控技术的发展催生了单细胞RNA测序技术，随后扩展到了多组学分析，包括空间转录组学、蛋白质组学、表观基因组学和代谢组学。这些技术使得能够在单个细胞的分辨率下系统地描述分子异质性。单细胞组学已成为系统生物学的数据基础，使得能够模拟细胞动态、重建细胞分化轨迹，并研究疾病过程中的涌现生物行为，如临界转变或状态转换。

除了实验数据外，数学建模是动态系统生物学的另一项关键技术。特别是，动态理论提供了一个定量框架，用于描述、分析和预测复杂生物系统的时变行为。诸如基因调控、信号转导、代谢和细胞-细胞相互作用等不同生物过程可以通过构建相互作用分子组件的动态模型来共同建模，并产生观察到的表型。经典方法包括常微分方程、偏微分方程、随机过程以及布尔模型或混合模型。不同的模型具有与现象相关的噪声、时间尺度和系统复杂性。动态建模使用数学概念（如多稳态、振荡、鲁棒性和临界转变）来描述行为，从而为细胞分化、细胞周期调控和疾病进展等过程提供了机制上的见解。结合最近的各种数据驱动方法，尤其是机器学习和人工智能，动态系统生物学在参数推断、模型验证和预测框架方面取得了快速进展，这些方法动态地连接了分子机制和涌现的生物功能。

在这篇综述中，我们强调了研究动态系统生物学的三个重要工具：用于检测临界点的动态生物标志物理论、用于细胞分化的能量景观理论，以及从快照多组学数据构建动态虚拟细胞的动态建模。这些方向为以原则性和机制性的方式研究疾病发展、细胞决策和系统生物学动力学提供了可行的方法（图1）。

章节片段

分子层面的临界点和动态网络生物标志物理论

临界转变指的是复杂系统状态的突然且通常是不可逆的变化，当内部参数或外部条件的逐渐变化将系统推过临界点时发生。在生物系统中，这种转变是细胞命运决定、疾病发作、生态系统崩溃和生理稳态丧失等现象的基础。从动态系统的角度来看，临界转变是……

细胞层面的分化潜能和能量景观理论

能量景观理论已成为系统生物学中一个统一的概念性和定量框架，用于理解复杂生物系统如何组织、维持稳定性和经历转变。能量景观这一术语经常与势能景观互换使用，两者都指代相同的系统动态概念表示。这一理论根植于物理学、化学和动态系统理论的思想，例如统计力学中的自由能景观。

多尺度分子和细胞层面的单细胞组学数据的细胞动态和薛定谔桥（SB）理论

动态解析单细胞转录组学的基本挑战在于数据的快照性质，即测序过程会破坏细胞，导致观察结果缺乏明确的时间关系。早期恢复时间进展的努力集中在轨迹推断和伪时间概念上，例如Monocle[86]和扩散伪时间[87]方法根据转录相似性对细胞进行排序。虽然这些方法提供了一种有用的方式……

组织层面的时空组学数据的动态虚拟细胞和动态基础模型理论

动态系统生物学的最终目标是实现虚拟细胞，即一个能够在计算机上模拟多尺度细胞行为、预测对未见环境或遗传扰动的响应并指导治疗干预的数字孪生体。尽管基于人工智能的组学基础模型在从数百万个单细胞中学习基因表达的一般规律方面表现出色，但它们往往缺乏可靠的动态预测所需的因果和时间分辨率。

结论

在这篇综述中，我们总结了动态系统生物学中三个快速发展的主题：动态网络生物标志物理论、能量景观理论和单细胞组学的动态模型。使用动态模型描述生物学具有可解释性、可量化和通用性的特点，这为生物学各个领域的研究引入了量化方法。

这些主题的整合揭示了生物动力学中的深刻统一性。

未引用的参考文献

33, 121.

CRediT作者贡献声明

陈洛楠：撰写——综述与编辑、撰写——原始草稿、可视化、监督、项目管理、调查。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我衷心感谢复旦大学施继凡教授和北京大学周培杰教授，他们做出了重要的智力贡献并起草了大部分手稿。他们对动态系统生物学和时空组学的深刻见解为本文奠定了基础。这项工作得到了国家自然科学基金的支持[编号42450192、12301620（针对J.S.），编号12288101和T2321001（针对P.Z.）。