综述：炎症驱动的淋巴样结构：自身免疫、肿瘤及免疫检查点毒性中的组织结构、功能与临床影响

《Immunological Reviews》：Inflammation-Driven Lymphoid Structures: Organization, Function, and Clinical Impact Across Autoimmunity, Cancer, and Checkpoint Toxicity

在非淋巴组织中形成的淋巴样结构（Lymphoid Structures, LS）正日益被视作活跃的免疫生态位，而非慢性炎症的简单伴随现象。本综述提出一个分类框架，将炎症性淋巴样结构（Inflammatory Lymphoid Structures, ILS）与成熟三级淋巴结构（mature Tertiary Lymphoid Structures, mTLS）加以区分，同时承认在某些情境下二者可能构成连续谱系，而在另一些情境下则代表不同的炎症状态。研究人员探讨了LS在自身免疫、肿瘤、移植、免疫相关不良事件及衰老过程中的发生发展机制，并阐述了组织结构、基质重塑、抗原持续存在及耐受检查点如何塑造其生物学效应。mTLS通常与滤泡状组织、生发中心样反应及局部克隆多样化相关，而ILS则可能通过滤泡外活化、生存微环境形成及组织适应性免疫特化来维持炎症。值得注意的是，LS的功能影响具有高度的情境依赖性：在自身免疫病中可促进致病性自身反应性，在肿瘤中可支持保护性抗肿瘤免疫，亦可依据微环境获得调节性或抑制性功能。研究人员进一步回顾了当前靶向LS的治疗策略，并讨论了空间转录组学与人工智能技术如何优化LS的检测、分类及功能解读。综上所述，本视角支持将LS视为异质性的组织免疫生态位，而非二元化的TLS类别，这对发病机制解析、生物标志物开发及干预治疗具有重要启示意义。

1 引言

非淋巴组织中出现的淋巴样结构（LS）已有数十年研究历史，曾被称为异位生发中心、异位淋巴滤泡、三级淋巴结构（TLS）或异位淋巴结构。此类结构广泛存在于慢性炎症状态，包括肿瘤、自身免疫病、持续感染、同种免疫及衰老。早期观点认为LS仅是炎症的附带现象，现已被证实为具备空间组织特征的免疫生态位，可在组织原位维持局部适应性免疫应答并重塑免疫动态。其功能效应因情境而异：在肿瘤中，LS常与预后改善及对免疫检查点阻断的良好响应相关，提示有效的抗肿瘤克隆扩增；在自身免疫病中，LS多与自身抗体多样化、表位扩展及组织损伤相关，表明局部自身反应性克隆扩增；免疫检查点抑制剂诱发的免疫相关不良事件则展示了治疗驱动的免疫活化如何在非淋巴组织中促进新生淋巴样组织形成，并可能释放受控的克隆及改变耐受阈值。

LS的分类是当前领域的核心问题。形态学框架将淋巴样新生视为组织结构逐步成熟的过程：从松散淋巴细胞聚集，到滤泡样未成熟TLS，最终形成含生发中心的成熟TLS（mTLS）。该框架捕捉了LS发育的一种重要模式，但成熟过程的精确动态尚未完全阐明，尤其在人类自身免疫病中。低度组织化的病变不应仅被视为mTLS的过渡前体，它们可能遵循不同轨迹：部分逐渐获得更高水平的基质特化与区室化，另一部分则作为独立且功能活跃的炎性生态位持续存在。为此，本综述采用“炎症性淋巴样结构（ILS）”指代那些组织结构不同于高度有序mTLS的LS。尽管ILS在形态上可能与所谓早期或未成熟TLS重叠，但该术语不预设其必然向mTLS演化，允许其作为独立的炎症免疫状态存在。

抗原持续存在与克隆选择在LS塑造中的作用亦值得关注。次级淋巴器官（SLO）中，抗原可用性、细胞活化与耐受检查点紧密协调，以确保高效清除病原并限制自身反应性。相比之下，炎症组织中形成的LS处于持续炎症、基质重塑、血管改变及炎性细胞因子梯度的环境中，克隆扩增、多样化与耐受控制的平衡可能被重构。虽然持续自身抗原、肿瘤新抗原或慢性病原体抗原可促进淋巴样组织形成及局部B/T细胞受体库演化，但LS也可在无明确主导抗原驱动的情况下出现。衰老即为典型例证：进行性基质重塑、慢性低度炎症及趋化因子表达改变可在无明确抗原的情况下促进免疫细胞聚集与异位组织化，此类淋巴样组装可由系统性炎症、年龄相关的基质细胞可塑性变化或稳态失调所维持。

2 不同炎症背景下LS的结构与细胞特征

2.1 类风湿关节炎（RA）

RA滑膜是慢性自身免疫炎症的主要靶组织，表现出广泛的LS谱。组织学异质性表现为三种反复出现的模式：弥漫性浸润、缺乏滤泡树突状细胞（FDC）的T/B细胞聚集体（ILS）及含生发中心的成熟滤泡结构（mTLS）。约40%的RA滑膜存在LS，但仅10%–25%显示功能性生发中心特征。早期RA患者中，淋巴髓样病理亚型与疾病活动度最高、类风湿因子及抗瓜氨酸蛋白自身抗体血清阳性率最高相关，且是唯一与LS（多为ILS）相关的亚型，伴有淋巴组织形成及免疫细胞招募相关基因（如CXCL13、CCL19、LTβ、IL-6、CSF2、MMP10）富集。B细胞在该谱系中尤为显著，mTLS中B细胞伴随浆母细胞（PB）与浆细胞（PC），支持类别转换重组及自身抗体持续产生。滑膜PB与PC分析显示局部克隆扩增及PC克隆在关节内累积，支持原位分化。源自RA滑膜LS的重组单克隆抗体可识别瓜氨酸化及中性粒细胞胞外诱捕网相关抗原，直接证明这些结构可维持局部自身反应性应答。近期单细胞研究鉴定出滑膜富集的NR4A1⁺活化B细胞群，其转录特征与生发中心明区B细胞重叠，伴随进行性体细胞高频突变，并与局部浆细胞共享克隆，提示滑膜LS内的抗原驱动活化。这些NR4A1⁺B细胞共表达LTα、LTβ及IL-6，可能参与维持滑膜LS。更广泛的研究显示，CD11c⁺（ITGAX）年龄相关B细胞（ABC）几乎仅见于白细胞丰富的RA活检样本，并与CD4⁺PD1⁺ICOS⁺外周T辅助/T滤泡辅助样细胞群扩增相关。CD11c⁺B细胞在ILS中比在mTLS中更常见。空间转录组分析显示，难治性RA患者基线滑膜包含不同的“免疫T”与“免疫P”生态位，富含T/B细胞浸润及PC聚集体。三重改善病情抗风湿药或阿达木单抗治疗后，缓解与非缓解患者的免疫区室均减少，但非缓解患者出现由TGFβ信号驱动的成纤维血管生态位扩张，提示单纯减少免疫区室可能不足以实现临床缓解，并揭示了既有ILS/TLS程序与成纤维细胞主导的难治性重塑之间的联系。

2.2 干燥综合征（SjD）

SjD诊断基于2016年ACR/EULAR分类标准，包括客观口干、眼干、抗SSA自身抗体及小唾液腺局灶性淋巴细胞性涎腺炎，后者通过灶评分（FS）评估。严重病变（FS>3）与B细胞及巨噬细胞浸润增加、辅助T细胞比例降低相关，且更常伴mTLS及淋巴瘤风险升高，但此类结构不足LS的20%，仅不到5%的SjD患者发展为淋巴瘤，提示ILS是SjD中主要的淋巴样组织形式。小唾液腺中的B细胞主要为记忆或活化细胞，部分记忆亚群表达LTβ与IL-6转录本，这两种分子与系统性红斑狼疮（SLE）中自发性生发中心形成有关，但幼稚B细胞亚群的相对缺乏引发了对局部幼稚B细胞启动的疑问。比较研究显示，含mTLS的组织基因表达与扁桃体生发中心重叠（如淋巴毒素β、CXCL13、TNFRSF13C、IL-7、CXCR5、CCR7），但表达水平较低；而ILS与mTLS均表现出完全不存在于扁桃体生发中心的炎症特征（如IFNγ、TNFα、FASLG、CXCL10、CXCL12）。此外，大多数SjD患者存在小唾液腺浸润，但部分患者缺乏可检测的抗SSA抗体，提示SSA阳性与阴性患者可能代表不同的疾病内型，ILS与mTLS的平衡也可能存在差异。综上，SjD唾液腺LS并非单一实体，至少包含两种组织状态：占主导地位的ILS，作为具有独特组织模式的炎性淋巴生态位；以及少数更接近mTLS、具备生发中心样特征、支持局部B细胞活化与选择的结构。

2.3 狼疮性肾炎（LN）

LN常表现为快速进展的肾小球肾炎，但肾脏组织内致病性淋巴样组织的最明确证据来自肾小管间质而非肾小球。人类活检研究显示，肾内B细胞浸润呈异质性连续谱，从散在B细胞到组织化程度递增的LS。46%–57%的LN活检中，肾小管间质浸润形成T/B细胞分离的ILS，仅不到10%的活检报告存在类似生发中心的mTLS，且该比例在不同研究中差异较大，可能源于缺乏共识定义。尽管结构成熟度有限，这些肾内浸润并非免疫惰性，而是与B细胞克隆扩增及持续的体细胞高频突变相关，提示局部抗原驱动的选择。近期单细胞与空间研究进一步表明，滤泡外分化是LN中主要且可能占主导地位的局部B细胞程序。单细胞RNA测序首先在LN肾脏中鉴定出与ABC特征相关的局部B细胞活化，后续研究证实T-bet⁺ABC与邻近PB/PC存在克隆关联，直接证明了原位滤泡外分化及局部体液免疫活化。有趣的是，GZMK⁺CD8 T细胞与滤泡外B细胞程序相关，且ABC与这些活化细胞毒性样T细胞共同定位于肾淋巴聚集体中，提示局部T细胞来源的炎症信号可能驱动PB分化。同时，LN中的淋巴样组织不应被一概视为致病性。空间定量研究显示，富含B细胞的小球周围微环境与较好的肾脏结局相关，而肾小管间质中的小型细胞毒性T细胞微环境则预测终末期肾病进展。这种异质性提示，关键问题不在于淋巴样组织的存在与否，而在于该生态位内哪种细胞程序占主导。现有证据支持LN中最常见且具生物学意义的为肾小管间质ILS/mTLS生态位，其中B细胞、T滤泡辅助样细胞、GZMK⁺CD8 T细胞、IFN/TLR信号及炎症基质信号协同维持局部滤泡外活化、PB分化及可能针对器官的受体库多样化。此外，空间研究还发现LN肾脏包含富集基质与髓系程序的特化炎症生态位，VCAM1⁺近端小管细胞作为LN特异性炎症/修复失败生态位的组成部分，可与肌成纤维细胞及免疫细胞相互作用，维持有利于持续淋巴细胞活化的促炎微环境。人类与小鼠LN髓系细胞图谱鉴定出两个功能不同的疾病相关髓系群体：与活动性/增生性病变相关的经典2型（C2）单核细胞/巨噬细胞簇（CD9⁺、TREM2⁺、CD63⁺）及与慢性病变相关的驻留巨噬细胞簇（RM0）（CD68⁺、CXCR1⁺、CD81⁺），强化了肾基质与髓系区室并非被动旁观者，而是局部免疫状态的主动组织者的概念。

2.4 IgA肾病（IgAN）

IgAN中慢性系膜IgA沉积与补体活化产生的持续炎症微环境可延伸至肾间质，LS在此背景下形成，反映了结构化的局部免疫活化。研究显示37.5%–50.8%的IgAN活检中存在LS，主要由T细胞与B细胞构成，符合ILS特征，仅少数获得更高级别的组织化、FDC及增殖性生发中心样B细胞簇，符合mTLS。一项845例IgAN前瞻性队列中，50.8%的诊断活检存在间质LS，其中17.1%为mTLS。ILS主要位于包膜下、血管周围及小球周围区域，与动脉病变严重程度相关。临床上，ILS与mTLS的存在均与免疫抑制治疗的不良响应相关，提示IgAN中LS可能反映了一种区室化、自我维持的肾内免疫应答，对传统皮质类固醇或霉酚酸酯方案相对难治。IgAN中触发ILS形成的确切因素仍不明确。虽然持续免疫复合物沉积与补体活化提供了合理的炎症驱动，但尚不清楚其发展是否严格依赖于持续的局部抗原刺激，抑或可在无明确可识别抗原的情况下作为慢性炎症结构化的继发性过程出现。近期转录组分析提示，IgAN中与病变相关的基因富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用通路，并与B细胞、活化辅助T细胞、PC及巨噬细胞浸润增加相关，支持慢性炎症信号与免疫细胞招募足以促进淋巴样组织形成的模型。因此，IgAN肾内ILS是直接免疫复合物驱动，还是慢性炎症结构化的部分抗原非依赖过程，仍是未解问题。

2.5 ANCA相关性血管炎

ANCA相关性坏死性新月体性肾小球肾炎中，肾小管间质炎症常包含呈组织化谱系的LS。早期研究建立了肾内细胞浸润的形态学分类，从散在淋巴细胞到结节状聚集体伴区室化的B/T细胞区。在此连续谱中，散在与簇状浸润对应炎症性淋巴样结构，而结节状、区室化聚集体则代表接近成熟TLS的高级LS。前瞻性分析112例新诊断ANCA相关性肾小球肾炎患者，通过CD3/CD20/CD21染色确认了四种不同的淋巴样组织等级，近半数活检包含簇状或结节状聚集体，15例（13.3%）显示区室化的B/T细胞区及中央CD21⁺滤泡树突状细胞网络。重要的是，淋巴样组织化程度与肾脏结局密切相关，簇状或结节状LS患者在基线及随访期间肾功能显著更差，肾脏生存率明显低于仅存在散在浸润的患者，且该组织化程度与间质纤维化、小管萎缩、肾小球硬化或新月体百分比无关，表明LS成熟反映的是主动免疫结构化，而非单纯的慢性结构损伤。肉芽肿性多血管炎（GPA）的肉芽肿病变中，mTLS与ILS常与PR3⁺B细胞及PC相邻，免疫球蛋白基因分析显示广泛的体细胞高频突变、克隆多样化及符合抗原驱动选择与记忆B细胞分化的模式，尤其是来自活动期病变的VH基因结构与PR3-ANCA编码序列相似，突变预测倾向于结合带正电荷的PR3自身抗原，提示潜在PR3反应性B细胞的选择可能始于肉芽肿组织内。单细胞分析进一步证实了PR3相关肉芽肿内组织B细胞的克隆扩增与亲和力成熟。综上，ANCA相关性血管炎的肉芽肿性炎症病变不仅是非特异性炎症部位，还可作为局部自身反应性B细胞选择及可能早期PR3-ANCA生成的生态位。

2.6 移植

肾移植中，LS作为持续同种异体抗原暴露与慢性组织损伤的结果在移植物内形成，构成从弥漫ILS到高度组织化的移植后三级淋巴器官或mTLS的连续谱。早期排斥移植物的描述已发现外周淋巴结地址素（PNAd）⁺高内皮微静脉及密集淋巴细胞浸润，提示移植物本身可获得淋巴结样特性。后续研究证实了清晰的T/B细胞区室化、FDC网络、生发中心样反应、淋巴管新生及局部淋巴样趋化因子（如CXCL13、CCL19、CCL21）表达，确立了慢性排斥可重现次级淋巴器官发生的关键要素，包括局部抗原呈递与B细胞成熟。机制上，淋巴毒素-αβ/LTβR信号、基质活化及持续趋化因子梯度似乎是移植后三级淋巴器官诱导与维持的核心，但其必要性因情境而异，可能随炎症环境变化。临床上，多数人类与实验数据将组织化的移植后三级淋巴器官与慢性排斥及较差移植物生存相关联，支持移植物可成为自主同种免疫扩增部位的观念。特别是移植物内B细胞簇显示出克隆扩增、体细胞高频突变及与外周受体库有限的重叠，符合局部体液免疫应答。然而，这些结构的功能意义并非均为致病性。合成研究指出，移植后三级淋巴器官具有相当大的可塑性：虽常与慢性排斥相关，但在特定条件下也可包含调节性T细胞富集的微环境，与实验模型中的移植物接受相关。因此，移植物内LS并非排斥的二元标志，而是反映了由效应与调节通路平衡塑造的动态免疫组织化谱。

2.7 免疫相关不良事件（irAE）

靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）及程序性死亡蛋白1（PD-1）通路的免疫检查点抑制剂（ICI），包括其配体PD-L1与PD-L2，广泛用于多种肿瘤，但可引起一系列免疫相关不良事件。通过阻断维持外周耐受及限制自身反应性应答的免疫检查点，此类疗法可导致累及多器官的自身免疫样表现。根据方案不同，66%–96%的患者经历ICI相关毒性，7%–59%发生可能危及生命的严重irAE，可累及肺、心脏、关节、甲状腺、垂体、肝脏、结肠、神经系统及皮肤。尽管多数irAE病变研究主要描述T细胞浸润，少数报道了更具组织化的LS。临床前模型中，PD-(L)1阻断在老年荷瘤小鼠中诱导多器官毒性，与CD4⁺T细胞来源的白介素-21及CXCL13表达增加相关，促进B/T细胞招募并形成类似LS的聚集体，此类毒性由免疫球蛋白G（IgG）沉积介导，皮质类固醇治疗可减少这些淋巴样聚集体的累积。对皮肤irAE（包括ICI诱导的扁平苔藓）的研究发现，其免疫浸润不同于经典非药物诱导的扁平苔藓，ICI诱导的扁平苔藓病变中CD4⁺T细胞频率降低，B细胞与巨噬细胞浸润增加，免疫细胞组织化为B细胞聚集体并被CD4⁺与CD8⁺T细胞包围，提示LS组织化。这些观察结果支持此类病变在检查点阻断期间放大局部自身免疫应答的潜在作用，但其性质仍有待明确，包括其在不同受累器官中的普遍性、组织化程度、细胞组成及空间组织化尚未被系统量化或比较，特别是尚不清楚这些聚集体主要对应何种LS，需跨irAE的比较分析及与自身免疫或肿瘤中ILS/mTLS的对比，以确定其是否代表共同的致病程序或组织特异性的局部免疫组织形式。

2.8 衰老

衰老伴随免疫功能的深刻改变，统称为免疫衰老，其主要特征之一是慢性低度全身性炎症，即“炎性衰老”，导致年龄相关疾病易感性增加。同时，LS在老年人及老龄小鼠的多个组织中越来越多被报道。肺作为持续暴露于环境应激的器官，老龄小鼠（24月龄）比年轻小鼠（2月龄）淋巴样聚集体频率更高，主要位于血管周围、支气管周围及实质区域，血管周围密度最高，结构较博来霉素诱导的急性损伤LS更致密有序，包含中心区的T/B淋巴细胞及更外周分布的巨噬细胞。唾液腺中也描述了年龄相关的LS，小鼠中免疫细胞浸润始于约8月龄，13至26月龄间密度逐渐增加，年轻动物（3月龄）几乎无浸润，伴随淋巴细胞迁移相关趋化因子表达增加，随着LS年龄增长与体积增大，B/T细胞组织化程度增强，类似SjD中的结构；老龄小鼠唾液腺中ABC富集程度高于脾脏或肝脏等其他器官，健康老年人类供体的唾液腺也可观察到类似LS。肾脏中同样报道了年龄依赖性免疫细胞聚集，对20余个小鼠品系的大规模分析显示CD45⁺免疫细胞簇（主要为B/T淋巴细胞）的累积体积随年龄增长而增加，男女均如此；正常人类肾脏样本的转录组分析显示免疫相关基因（包括免疫球蛋白μ链、λ链、κ链及T细胞受体β链）表达随年龄增加，肾细胞癌切除术样本也显示老年个体（>60岁）比年轻个体（<40岁）更常出现淋巴样聚集体，部分病变含Ki67⁺增殖细胞及FDC网络。膀胱中也描述了年龄相关LS，老龄小鼠（18月龄 vs 3月龄）转录组分析显示B/T细胞相关通路激活增加及CXCL13上调，伴随膀胱组织中B细胞（多为幼稚B细胞）及T淋巴细胞频率升高，该过程独立于微生物群，无菌老龄小鼠中也观察到类似现象，但涉及TNF-α信号，因为老龄TNF缺陷小鼠淋巴细胞累积及聚集体减少。肝脏也表现出年龄相关免疫浸润，老龄小鼠（24月龄）比年轻小鼠（3月龄）巨噬细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞及中性粒细胞浸润增加，常在血管周围及小叶区形成局灶性聚集，血管周围为主，提示衰老过程中免疫细胞渗出增强，伴随多种炎症介质（包括IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-2）及调节性细胞因子（如TGF-β、IL-10）表达升高，趋化因子（如RANTES、MIP-1α、IP-10、GRO-1）增加进一步支持免疫细胞向老龄肝组织招募。综上，衰老促进LS在多个器官中渐进性累积，即便无明显自身免疫病，其功能后果虽未完全阐明，但可能加剧慢性炎症并干扰正常组织稳态与修复。

3 ILS与mTLS在疾病发病机制中的功能角色

ILS与mTLS并非仅在成熟度或组织化程度上存在差异，二者均可通过组织内替代性的免疫扩增模式促进疾病进展。这些结构并非炎症的被动旁观者，而是可影响组织免疫的强度、质量与持续性，其功能效应取决于组织化程度、细胞因子环境及细胞组成，使其成为疾病发病机制的潜在驱动者或调节者。

3.1 局部放大自身反应性应答

LS在炎症组织中的致病作用已在高度组织化、生发中心样的mTLS中得到最有力证实。在此类结构中，局部B/T区室化、滤泡树突状细胞网络及生发中心特征表达（如Ki67、AID、Bcl6）支持体细胞高频突变、类别转换重组及亲和力为基础的克隆选择，直接促进自身反应性受体库多样化。激光捕获显微切割与免疫球蛋白受体库测序显示，RA滑膜与SjD唾液腺的mTLS中B细胞与邻近PB及PC存在广泛的体细胞高频突变、克隆内多样化及谱系关系。在这些mTLS中，持续抗原可用性由FDC滞留的免疫复合物及组织特异性自身抗原（如RA中的瓜氨酸化蛋白、SjD中的Ro/SSA–La/SSB核糖核蛋白）维持。与SLO不同，mTLS在缺乏预定淋巴结构的组织中发育，可能因抗原引流受损而利于持续局部刺激。炎症微环境进一步强化此过程：高水平I型与II型干扰素、BAFF、IL-7、IL-21、IL-17及IL-22降低B细胞活化阈值，促进T滤泡辅助细胞分化，支持生发中心样及滤泡外分化程序。SLE中，类似范式得到汇聚证据支持：LN患者肾脏中观察到类似mTLS的免疫聚集体及真正的生发中心样特征（尽管频率较低）；狼疮倾向NZB×NZW F1小鼠的转录组分析显示肾脏TLS基因特征与SLO高度相似；LN中的mTLS与局部自身免疫增强及疾病严重程度相关，并与慢性肾小管间质炎症及疗效不佳相关，支持原位B细胞活化与自身抗体产生的致病作用。值得注意的是，尽管具备生发中心样结构，mTLS可能无法完全复制真正次级生发中心的调控严格性。生理条件下，功能性生发中心主动反选自身反应性克隆。研究显示，致病性自身抗体仅在获得淋巴瘤相关信号突变（如CARD11、TNFAIP3、KLHL6或BTG2）后才会出现，这些突变先于致病性V(D)J多样化，提示需要改变的存活信号才能绕过正常生发中心选择限制。近期观察还提示，mTLS内的AID表达常较经典生发中心定量减少或空间失调，可能降低选择严格性，允许本应被清除的自身反应性克隆存活。此外，LS中的失调可能源于T细胞介导的控制机制异常，正常情况下滤泡调节性T细胞直接抑制自身反应性B细胞应答，是防止抗核抗体出现的必要条件；炎症组织中T滤泡辅助/调节轴失衡可能削弱局部耐受检查点，使mTLS即便具备生发中心样组织，也更允许自身反应性B细胞存活与多样化。相比之下，ILS的功能贡献尚不明确。与mTLS不同，ILS缺乏有组织的生发中心及明确的结构化克隆选择证据，其致病影响可能较少源于亲和力成熟，而更多源于其建立允许性炎症微环境的能力，促进免疫细胞滞留并降低自身反应性炎症适应亚群的活化阈值。ILS可能并非不完整的mTLS，而是代表炎症主导的状态，其中抗原参与有限或尚未结构化；抗原持续存在可能随后稳定这些聚集体并驱动其向mTLS成熟。区分这些状态对确定淋巴样组织主要是放大炎症、支持克隆多样化，还是随时间整合这两种过程至关重要。

3.2 微环境重编程与细胞特化：生存微环境与浆细胞

除作为局部抗原驱动多样化的位点外，LS还可作为生存微环境，维持炎症组织中长寿命免疫群体的存活。生理情况下，PC存活通常局限于骨髓特化微环境，提供APRIL、BAFF、IL-6、CXCL12及基质支持。然而，慢性炎症组织可重现该微环境的关键要素，LS内的基质细胞、髓系群体及活化T细胞可产生存活因子，支持PB分化及PC原位持续存在。在mTLS中，生存微环境形成可直接与持续分化偶联，因为具备生发中心样能力的结构在局部产生PB的同时，提供其稳定所需的基质与细胞因子支持。这一现象在肿瘤mTLS中已得到充分证实，而在自身免疫LS中的正式证明仍较有限。与此同时，越来越多的证据表明，记忆B细胞可建立组织驻留程序，其特征为趋化因子受体表达改变、迁出信号减少及适应局部炎症信号。在此背景下，ILS可能特别适合印刻炎症特化而非经典亲和力成熟。这些结构出现在富含细胞因子、常以干扰素为主的微环境中