来自中性粒细胞-巨噬细胞谱系分化的外泌体S100A9通过增强癌干细胞的活性和CXCL5介导的转移潜能来促进乳腺癌的发展

《Cell Death Discovery》：PMN-MDSCs-derived exosomal S100A9 drives breast cancer progression by enhancing cancer stemness and CXCL5-mediated metastatic potential

　　

摘要

多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）是肿瘤微环境中重要的免疫抑制细胞亚群。它们与乳腺癌干细胞（BCSCs）的相互作用是驱动乳腺癌恶性进展的关键因素，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）中。然而，这些细胞如何介导与BCSCs相关的干细胞重编程并增强乳腺癌的转移潜能的具体分子机制尚未得到充分理解。在本研究中，从小鼠乳腺癌实体瘤组织中分离出了PMN-MDSCs，并通过流式细胞术表型分析、核形态学分析及T细胞免疫抑制功能测定对其进行了功能表征。体内肿瘤发生实验进一步证实了它们促进肿瘤生长的作用以及增强肿瘤干细胞特性的能力。同时，对CD44^hiCD24^lo亚群的4T1细胞进行了分离，以系统验证其肿瘤干细胞特性和干细胞可塑性。体外共培养实验表明，PMN-MDSCs显著增加了4T1细胞中CD44^hiCD24^lo干细胞样亚群的比例，促使非干细胞向干细胞样细胞分化。此外，它们还促进了STAT3的磷酸化，上调了与干细胞相关的蛋白质和间充质标记物的表达，下调了上皮标记物E-钙粘蛋白，并显著增强了CXCL5的分泌。这些效应可通过干细胞抑制剂Napabucasin得到有效逆转。Transwell非接触共培养和外泌体功能测定进一步证实，PMN-MDSCs以旁分泌方式调节癌细胞的干细胞特性。它们外泌体中的关键效应分子S100A9通过激活STAT3通路诱导CXCL5的分泌。CXCL5随后通过自分泌和旁分泌机制激活ERK1/2和STAT3通路，从而增强癌细胞的转移潜能，并形成维持自身分泌的正反馈循环。这一循环效应可被CXCL5中和抗体阻断。单细胞测序数据分析和TNBC临床样本验证显示，癌组织中髓系细胞的浸润显著增加，S100A9和CXCL5的表达水平升高，同时干细胞指数也显著上调。干细胞指数与患者预后不良密切相关。总之，本研究表明PMN-MDSCs可通过外泌体中的S100A9激活STAT3-CXCL5-ERK正反馈调节轴，协同增强乳腺癌细胞的干细胞特性和转移能力。这些发现为靶向肿瘤微环境以抑制TNBC进展提供了理论依据和潜在干预靶点。