《The Lancet Healthy Longevity》：Effectiveness of interventions on cognitive decline risk for people living with HIV on antiretroviral therapy: a systematic review
编辑推荐：
尽管高效联合抗逆转录病毒治疗（combination antiretroviral therapy, ART）广泛应用，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染者中认知功能损害仍较常见，但在ART基础上加用其他
尽管高效联合抗逆转录病毒治疗（combination antiretroviral therapy, ART）广泛应用，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染者中认知功能损害仍较常见，但在ART基础上加用其他干预措施以降低认知功能下降或痴呆风险的有效性尚不清楚。受世界卫生组织委托，本系统评价旨在评估与ART联用的药物或非药物干预措施是否能改善认知结局或减少轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）及痴呆发病。研究人员遵循预注册方案，检索MEDLINE、Embase、Cochrane及PsycINFO数据库自建库至2024年12月10日的文献，纳入标准为接受ART且针对认知或痴呆风险进行干预的18岁及以上HIV成人感染者，主要结局为痴呆发病、MCI发病及经标准化工具评估的认知功能变化。由两名研究者独立完成文献筛选、数据提取，并分别采用RoB 2和ROBINS-I工具评估偏倚风险，采用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations, GRADE）框架评估证据确定性。因临床与方法学异质性较高且报告不完整，无法进行荟萃分析。在初筛的5963条记录中，仅5项研究符合纳入标准，包括3项随机对照试验和2项观察性队列研究，均评估药物干预。未纳入符合标准的非药物干预研究，也无研究报告MCI或痴呆发病数据。涉及的干预措施包括蛋白酶抑制剂单药治疗、简化ART方案、马拉韦罗（maraviroc）强化治疗、多替拉韦（dolutegravir）和/或马拉韦罗强化治疗、依非韦伦（efavirenz）停药，其对认知结局的影响均较小、不一致且证据确定性极低。置信区间均同时涵盖潜在获益与危害，且样本量普遍偏小。功能结局报告极少，无研究评估生活质量。本系统评价未发现ART调整或强化可改善接受ART的HIV成人感染者认知结局或预防认知功能下降及痴呆的证据。当前缺乏非药物或多领域干预试验、长期结局数据且证据确定性普遍极低，凸显了该领域重要的研究空白。亟需开展高质量试验，评估综合行为、生活方式及心理社会干预措施，为HIV感染者制定基于证据的、全龄包容的脑健康策略提供依据。
引言
全球现存近4000万HIV感染者，多数居住在低收入和中等收入国家，其中三分之二分布于非洲地区。开发公平、全龄包容的照护模式与信息资源，以提升脑健康干预与痴呆预防服务的可及性已十分迫切。过去三十年，联合抗逆转录病毒治疗（ART）的引入与普及显著改善了HIV感染者的预后，不仅延长生存时间，还大幅降低了严重神经系统并发症的发生率。在ART广泛可及前，HIV相关痴呆（HIV-associated dementia, HAD）是晚期感染的常见且致命后果；此后HAD发病率显著下降，随着病毒学抑制的实现，HIV感染者的认知结局同步改善，ART的神经保护作用已得到一致的临床与流行病学证据支持，在接受治疗的人群中HAD已相对罕见，患病率通常为2%~5%。然而，HIV感染者中较轻形式的认知功能损害仍较常见，当前估计约10%~20%的感染者存在认知功能损害，多数为认知表现差或轻度神经认知障碍。这些数据显示该人群认知功能损害的持续负担，需要覆盖全生命周期的脑健康支持干预。即使在血浆病毒载量检测不到的个体中，认知功能损害仍是ART时代的主要合并症，其持续存在被认为与HIV早期侵入中枢神经系统（central nervous system, CNS）、形成区室化病毒储存库有关。CNS内的持续性低水平病毒复制、慢性神经炎症及Tat、gp120等神经毒性病毒蛋白的释放可能导致突触损伤与认知功能障碍。此外，许多ART方案的血脑屏障穿透性较低，引发对大脑可能成为HIV“庇护所”、即使全身病毒抑制仍发生脑脊液病毒逃逸现象的担忧。上述机制共同推动了学界探索ART之外的附加干预措施，以进一步支持认知健康、降低该人群认知功能下降风险的研究兴趣。ART仍是支持HIV感染者脑健康、降低痴呆风险的核心策略，但即便接受治疗，仍有许多个体持续存在轻度认知障碍（MCI）。当MCI叠加该人群比普通人群更常见的社会劣势时，会进一步升高痴呆发病风险。由于污名化及针对性信息与干预资源不足，认知健康服务可及性普遍偏低。同时，HIV相关认知功能损害常累及年轻成人，而这一群体通常被排除在面向老年人群的痴呆服务与研究之外。历史上，HIV感染者常被排除在痴呆研究之外，因其认知损害被假定完全由HIV本身导致。上述缺口共同导致当前认知照护模式无法充分覆盖大量HIV感染者。但越来越明确的是，该群体的认知功能下降是多因素的，涉及病毒、炎症、血管及心理社会等多方面作用。因此，有必要评估ART之外的附加干预措施在改善或维持认知功能、降低HIV感染者痴呆风险方面的有效性。本评价将为世界卫生组织普通人群认知功能下降与痴呆风险降低指南的更新提供依据，拟回答的核心问题是：在接受ART的HIV成人感染者中，以降低认知功能下降或痴呆风险为目标、或旨在改善认知功能的干预措施，是否优于无干预？
方法
本系统评价依据《世界卫生组织指南制定手册（第2版）》实施，并遵循PRISMA 2020报告规范，研究方案已在PROSPERO平台预先注册（CRD42025638447）。
检索策略与选择标准
研究人员检索MEDLINE（OVID）、Embase（Elsevier）、Cochrane（OVID）及PsycINFO（OVID）自建库至2024年12月10日的文献。检索策略由世界卫生组织信息专家制定，结合受控词汇与自由词，涵盖HIV、ART、干预、认知、痴呆相关概念。检索结果导入Covidence平台去重后分两阶段筛选：两名研究者独立完成题目与摘要初筛，再独立评估全文是否符合预设纳入标准，分歧通过讨论或由第三位研究者裁定解决，同时对纳入研究的参考文献清单与正向引文进行手工检索。研究纳入需符合以下人群、干预、对照、结局（PICO）标准：人群为接受ART的18岁及以上HIV成人感染者；干预为任何单一或多领域干预，目标为改善认知功能或降低认知功能下降与痴呆风险，包括药物干预（ART强化/调整、非ART药物）与非药物干预（如认知训练、运动）；对照为无干预或常规照护（标准ART）；结局中关键结局包括痴呆发病、MCI发病及经标准化神经心理学工具测量的认知功能变化，重要结局包括生活质量、功能能力（日常生活活动能力与工具性日常生活活动能力）、不良事件与脱落率。纳入研究类型包括随机对照试验、非随机干预研究与观察性队列研究，限定随访时长≥12个月，以捕捉与认知损害、MCI或痴呆风险相关的有意义变化，减少重复神经心理测验练习效应等短期偏倚。纳入所有≥18岁的成人，以反映成年期各年龄段HIV相关认知功能损害的流行病学特征，包括年轻人群。排除病例报告、社论、信件、灰色文献、会议摘要、临床前或体外研究、儿童或青少年研究及随访<12个月的研究；若研究报告多个干预组，仅纳入直接对应预设PICO标准的研究组；不设语言限制。
数据提取与管理
由一名研究者使用预测试的数据提取表完成提取，另一名研究者独立核对所有条目，分歧通过共识解决。提取变量包括研究设计、场所、样本量、人口学与临床特征（含ART方案）、干预类型与时长、对照、认知与功能结局及效应估计值。必要时联系研究作者获取缺失信息，部分研究未报告效应量或原始数据且无法通过作者补充。
偏倚风险评估
由两名研究者分别使用随机试验偏倚风险工具（RoB 2）和非随机干预研究偏倚风险工具（ROBINS-I）独立完成评估。
数据合成
鉴于干预措施、研究设计、结局测量异质性较大，且多项纳入研究效应量报告不全，无法进行荟萃分析，故采用叙述性合成。
证据质量评估
若存在可用效应估计值，则参照预设阈值判断有意义获益或危害：连续型结局的绝对标准化均数差≥0.15被视为可能存在实质性效应，≤0.15则视为无有意义效应。采用GRADE框架评估证据确定性，至少两名研究者独立评级，从研究设计、偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性与发表偏倚六个维度综合判断。
结果
四个数据库共识别去重后文献5963篇，经题目与摘要初筛排除5879篇，剩余84篇进入全文筛选，最终5项研究符合纳入标准：3项随机对照试验、2项观察性队列研究。虽同时纳入药物与非药物干预研究，但最终仅有5项药物干预研究符合条件，最常见的排除原因为随访<12个月（28项）、人群不符合（21项）、除ART外无其他干预（14项）。详细排除清单见附录，未纳入符合标准的系统评价与非药物干预研究。纳入研究特征见表。
研究特征
所有纳入研究均针对接受ART的HIV成人感染者，干预均为药物性质：①利托那韦增强蛋白酶抑制剂（protease inhibitor, PI）单药治疗对比三联ART；②简化ART方案对比三联ART；③马拉韦罗强化治疗；④多替拉韦和/或马拉韦罗ART强化治疗；⑤依非韦伦持续使用或停药对比从未使用依非韦伦。样本量为17~1989例，参与者年龄跨研究差异较大：1项研究报告中位年龄37岁，其余研究平均年龄41.2~60.0岁。女性占比总体偏低，2项研究无女性参与者，其余研究各干预组女性占比约5%~29%。基线CD4细胞计数总体处于中高水平，4项研究中位值在约400~650个/mm3，1项试验平均计数约700个/mm3；报告的CD4最低值（CD4 nadir）普遍较低，约150~191个/mm3。随访时长：随机对照试验为12个月~96周，观察性队列为13~48个月。所有研究均采用标准化神经心理学测验评估认知结局，2项研究同时报告工具性日常生活活动能力。
偏倚风险
2项随机对照试验因结局数据缺失与选择性报告被评为高风险，1项随机对照试验因结果报告选择偏倚存在一定担忧；2项观察性研究因混杂与选择偏倚被评为严重到极高风险。
结局
无研究报告任何干预的痴呆发病或MCI发病数据。5项研究均报告认知结局，但因异质性与统计资料缺失无法进行荟萃分析。
认知功能
PI单药治疗对比三联ART：1项随机对照试验（n=146）在中位3.8年随访中未发现两组整体认知功能存在差异，但未报告可直接提取的组间效应估计值（如均数差或标准化均数差）及其方差。计算得到的组间标准化中位数差为?0.1（95% CI ?0.51~0.31），点估计提示对照组认知功能略优，但置信区间宽且跨越零值，同时样本量偏小、研究高风险偏倚，GRADE评级为极低确定性证据。
简化ART方案对比三联ART：1项回顾性队列研究（n=1209）显示不同简化方案下的认知轨迹异质性较高。该研究比较了拉米夫定+PI、整合酶抑制剂（integrase inhibitor, INI）+PI、双PI方案与转换为三联ART的效果，发现INI+PI组认知保持稳定，拉米夫定+PI与双PI组认知恶化比例较高。未报告正式效应量与置信区间，且INI+PI组样本量仅37例，存在回顾性设计、无随机化、基线特征与ART史异质性等局限，GRADE评级为极低确定性证据。
马拉韦罗强化治疗对比标准ART：1项小型试点随机对照试验（n=17）评估在病毒学抑制的HIV相关神经认知障碍患者中加用马拉韦罗的疗效，6个月时马拉韦罗组认知功能呈中到大程度改善（Cohen’s d=0.77），12个月时效应持续（Cohen’s d=0.55），但90%置信区间包含零值，反映小样本导致的不精确性；转换为95% CI后同样涵盖潜在中度危害与获益。未报告工具性日常生活活动能力的统计量，也未发现脑脊液生物标志物或磁共振波谱指标的相应改变。该研究为早期探索性试验，样本量极小、仅纳入男性、无统计效力检测组间差异、开放标签设计，GRADE评级为极低确定性证据。
多替拉韦和/或马拉韦罗ART强化对比ART加安慰剂：1项多国随机对照试验（n=191）评估在已获病毒学抑制且存在HIV相关神经认知障碍的患者中加用多替拉韦和/或马拉韦罗的效果，三组在48周时认知功能均较基线改善，符合重复测试的练习效应，96周时无组间差异。未报告统计量或原始数据用于计算效应量，敏感性分析与按神经认知障碍严重程度、CD4最低值分层的结果一致，组间抑郁症状、工具性日常生活活动能力及血浆与脑脊液生物标志物均无差异。研究存在一定质量担忧、未报告统计量且样本量小，GRADE评级为极低确定性证据。
依非韦伦持续使用或停药对比从未使用：1项纵向队列研究（n=1989）评估停用依非韦伦与神经心理表现及抑郁症状变化的关联，中位随访3.2年，各认知域在停药前后无统计学显著变化，抑郁症状评分也保持稳定，三组长期认知与抑郁症状轨迹无实质差异。研究采用线性混合效应模型重复测量分析，但未报告组间比较的效应量与置信区间，存在研究设计、统计报告不足、间接性与不精确性等局限，GRADE评级为极低确定性证据。
讨论
本研究旨在明确除标准ART外的药物或非药物干预措施，是否能改善接受ART的HIV成人感染者的认知结局或降低认知功能下降与痴呆风险。最终纳入的5项研究均评估药物策略，未发现任何干预可实质性改善认知功能，且无研究评估MCI或痴呆发病结局。认知表现效应始终较小、统计不精确且证据确定性极低，置信区间同时涵盖潜在获益与危害。仅1项马拉韦罗强化的小型探索性试验提示可能认知改善，但极小样本量与宽置信区间无法得出确切结论。综上，现有证据基础存在显著不确定性，不支持ART调整或强化对HIV感染者认知功能下降或痴呆具有保护作用。
纳入研究缺乏稳健证据，凸显了限制认知健康保护策略结论的多项重要研究空白：无研究评估最具临床与公共卫生相关性的MCI或痴呆发病结局，所有可用数据均聚焦于通常1~3年的短期认知表现，不足以检验长期轨迹或风险；未识别到非药物干预研究，如认知训练、运动、心理社会项目或多模式生活方式干预，而这些措施在普通人群痴呆预防框架中已被证实相关。此外，无研究报告既往ART暴露时长，而慢性HIV感染、持续炎症与长期ART毒性的累积效应对神经认知结局的影响已明确。另一挑战是对HIV相关神经认知障碍分类的持续依赖，尤其是无症状神经认知损害类别——该类别仅基于神经心理测验中至少两个认知域缺陷、无伴随功能下降来定义，已知会高估当代ART治疗人群的临床相关损害患病率，纳入研究均未考虑此局限或采用功能锚定的病例定义。这一狭窄证据基础与该问题的规模不匹配：高达20%的ART使用者存在认知功能损害，但针对该空白的高质量试验极为稀缺。这种不匹配也与近期呼吁扩大全球痴呆风险框架、更好反映包括HIV在内的多元人群神经认知影响的倡议一致，有评论指出当前模型（如2024年《柳叶刀》委员会框架）低估了HIV对认知脆弱性的贡献，将HIV纳入未来痴呆风险模型对实现公平、全球相关的痴呆预防至关重要。
解读结果时也需考虑潜在危害。尽管纳入研究未显示干预策略一致的认知不良反应，但对ART相关神经毒性的担忧仍具现实意义。依非韦伦尤其与神经精神紊乱、睡眠紊乱相关，既往文献还提示其可能升高抑郁与自杀风险。本次评估的依非韦伦停药队列研究未发现换药后认知改善，提示要么停药不足以逆转推测的神经毒性，要么既往报告高估了风险。但更广泛的ART神经毒性文献（包括特定抗逆转录病毒药物相关的线粒体功能障碍、突触可塑性受损与神经元损伤）在考虑ART调整作为认知干预策略时仍具参考价值。
本评价存在多项优势：遵循预注册方案，由专业馆员制定全面检索策略，文献筛选、数据提取、偏倚风险评估均由双人独立完成，采用GRADE评估证据确定性，方法学严谨；聚焦接受ART的HIV成人感染者，人群临床意义明确且具有全球重要性。但结论受限于底层证据：仅5项研究符合纳入标准，均为药物干预，无MCI或痴呆发病评估；样本量普遍偏小（尤其随机对照试验），导致置信区间极宽、不精确性高；统计报告缺失、数据不全、预设分析计划不足、观察性研究混杂校正不充分，共同导致所有干预的GRADE评级均为极低。此外，研究地域分布受限，多在高收入环境开展，向HIV负担最重的地区推广的适用性有限。年轻成人（占认知功能损害人群的主要比例）代表性不足，无研究按年龄、性别、社会经济地位或合并症分层分析效应，而这些因素已被证实可修饰HIV认知结局。另一局限是无研究评估新型ART策略（如拉米夫定+多替拉韦双药方案、长效注射制剂如卡博特韦+利匹韦林）对认知结局的潜在影响，相关作用仍不明确。最后，仅2项研究评估功能结局（工具性日常生活活动能力），均未提供充足统计细节以判断实质性变化，也未评估生活质量结局，非药物或多领域干预研究完全缺失，构成重大证据空白。
未来研究应超越单一的ART策略，转向综合、多学科路径。亟需开展非药物干预、认知康复、靶向心理治疗、有氧与抗阻运动、多模式生活方式项目及针对健康社会决定因素的干预的高质量试验，以反映HIV认知功能下降的多因素本质。试验应包含更长随访期、临床相关结局（含MCI或痴呆发病）、统一的神经心理测验组合、功能与患者报告结局。此外，未来评估ART调整认知获益的试验，需在潜在神经保护假说与公认ART神经毒性风险、维持病毒学抑制的核心要求之间进行平衡。在低收入和中等收入国家、年轻成人、女性及社会弱势群体中开展研究，对确保全球相关性至关重要。同时，结合生物标志物的研究设计若能区分炎症、神经退行性变与神经毒性通路，将有助于优化机制靶向，识别最可能从特定干预中获益的亚组。
结论
本系统评价未发现ART调整或强化可改善接受治疗的HIV成人感染者认知结局或预防认知功能下降与痴呆的证据。所有药物干预的效应均较小、不确定且证据确定性极低，无研究报告MCI或痴呆发病数据。鉴于老龄化HIV人群认知功能损害负担加重及HIV认知功能下降的多因素驱动机制，未来研究应优先开展设计良好的非药物、行为与多领域干预试验，设置更长随访期与实质性功能结局。
