综述：天然来源的邻苯二甲酸酯类化合物在帕金森病药物研发中的应用

《Neurochemistry International》：Nature-origin Phthalides for Parkinson's Disease Drug Development

Jayaraman Vinayagam | D. Kalaivani | G.P. Senthilkumar
印度泰米尔纳德邦金奈-600097，Greensmed实验室化学系

**摘要**
帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其特征是黑质中的神经元丢失、α-突触核蛋白积累、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症和细胞凋亡。尽管包括左旋多巴和多巴胺受体激动剂在内的多种药物治疗可以缓解PD症状，但目前尚无具有神经保护作用的疾病修饰剂能够阻止神经退行的进展。因此，迫切需要新型的疾病修饰剂，特别是具有多靶点神经保护活性的药物。最近发现，来自多种药用植物的内酯衍生物（统称为邻苯二甲酸酯），尤其是川芎（Ligusticum chuanxiong）和当归（Angelica sinensis）中的化合物，在这方面显示出良好的潜力。本文全面讨论了PD的病因、发病机制、与病理过程的分子关联、最新的药物治疗方法、长期用药的不良反应，以及天然存在的邻苯二甲酸酯化合物（如DL-3-丁基邻苯二甲酸酯、川芎内酯、senkyunolide H、sedanolide、neocnidilide等）作为帕金森病神经保护剂的作用。体外和动物实验的结果表明，这些化合物具有抗氧化、抗炎、抗铁死亡（ferroptosis）、抗α-突触核蛋白和抗MAO-B活性，并在疾病发病机制中发挥多靶点作用。

**引言**
帕金森病引起的神经退行性变被认为是遗传因素、环境因素及其他未知因素与衰老共同作用的结果，这些因素导致α-突触核蛋白错误折叠、蛋白质清除能力下降、线粒体功能障碍以及氧化应激增加（Gonzalez-Robles等人，2025；Yadav等人，2025）。在运动症状出现之前，所有帕金森病患者都会出现多种非运动症状，包括嗅觉丧失、便秘、尿失禁和勃起功能障碍、REM行为障碍、焦虑、抑郁等前驱症状。自1817年James Parkinson首次描述该疾病以来，帕金森病的症状管理取得了显著进展，从20世纪60年代末发现左旋多巴到如今的深部脑刺激和MRI引导的聚焦超声等先进治疗方法（Kempster，2025；Park等人，2025；Yadav等人，2025）。

帕金森病进展和发展的病理机制包括多巴胺能神经元退化、α-突触核蛋白聚集、路易小体形成、线粒体功能障碍、神经炎症和细胞死亡。PD中黑质-纹状体多巴胺能神经元的退化减少了基底节直接通路和间接通路向运动皮层传递的多巴胺水平，从而影响自主运动（Song和Kim，2016）。此外，α-突触核蛋白的错误折叠和聚集导致路易小体的形成（图2），干扰突触功能、轴突运输和蛋白酶体降解，进而引发PD（Prajjwal等人，2024）。α-突触核蛋白的聚集还导致ATP合成减少和电子传递不足，引起电子泄漏和氧化应激增加，使线粒体失去调节细胞内钙的能力（即钙失调），最终导致细胞凋亡（Moon和Paek，2015；约旦科学技术大学伊尔比德医学院解剖学系，Erekat，2018）。在蛋白质聚集、基因突变和环境因素等病理条件下，M1小胶质细胞产生的促炎介质激活星形胶质细胞，导致促炎因子、一氧化氮和超氧自由基的产生增加，进一步促进DA神经元的退化，引发神经炎症（Wang等人，2015）。

目前最常用的治疗方法是给予多巴胺前体及其激动剂或抗胆碱能药物或腺苷A2A受体拮抗剂，以通过调节基底节的多巴胺能和非多巴胺能通路来改善运动症状。这些治疗主要针对症状缓解，而非解决疾病的根本原因。然而，这些方法常伴有严重的副作用，如口干、视力模糊、便秘、尿潴留和认知障碍（Murakami等人，2023）。因此，近年来植物来源化合物在帕金森病管理中的应用逐渐增多。与合成化合物相比，这些植物化学物质被认为副作用较少。最近在帕金森病管理方面的进展为控制该疾病、缓解症状以及提高患者的生活质量提供了希望。所使用的植物化学物质具有多样的化学、生物化学和分子特性，因此在帕金森病管理中引起了广泛关注（Sad?ko?ullar?等人，2022；A?ar等人，2023；Phan等人，2026；Mogale等人，2026）。

在植物来源化合物中，天然存在的邻苯二甲酸酯因其多种神经保护特性而成为治疗帕金森病的潜在候选化合物。研究表明，这类主要来自川芎和当归等药用植物的生物活性化合物在动物实验中对帕金森病具有显著疗效。邻苯二甲酸酯是具有天然产物结构的小分子，其双环结构由苯环和γ-内酯环组成。它们被归类为(3H)异苯并呋喃-1-酮的衍生物，是植物精油中的重要成分，可作为植物药物质量评估的标志物。许多天然邻苯二甲酸酯具有多种生物活性，如调节心血管和脑血管功能、作用于中枢神经系统、保护器官、抗癌症、抗偏头痛和抗炎作用（Chen等人，2023a；León等人，2017；Sad?ko?ullar?等人，2022）。

**化学性质**
邻苯二甲酸酯是一类公认的含氧杂环化合物，其特征是苯环与五元γ-内酯的邻位融合。这种紧凑的双环结构在自然界中广泛存在，可从药用植物、真菌、可食用蘑菇、内生菌和海洋生物中分离得到（Cabutaje等人，2023；Gong等人，2016；Kamauchi等人，2018；Yang等人，2016；Zhang等人，2017）。

**核心环结构和分子构象**
从结构上看，邻苯二甲酸酯由苯环与γ-内酯融合而成，形成一个刚性双环系统，构象流动性有限（图4a）。这种环融合使许多邻苯二甲酸酯衍生物具有平面性或接近平面性，促进了芳香环与内酯羰基之间的有效共轭（Awasthi等人，2020；Shishlov和Khursan，2015）。这种共轭对分子稳定性和电子特性至关重要。

**γ-内酯的功能及其化学作用**
γ-内酯单元是邻苯二甲酸酯的特征性功能基团，是化学反应的主要中心。从结构上看，环状酯含有极性羰基，与相邻的芳香环电子共轭（Awasthi等人，2020）。这种共轭降低了羰基碳的亲电性，防止内酯环发生化学转化。

**C-3位置的结构重要性**
在邻苯二甲酸酯结构中，C-3位置在结构上最灵活且化学活性最强。大多数取代基位于内酯氧附近的C-3位置，可以是sp3或sp2杂化（Awasthi等人，2020）。天然邻苯二甲酸酯的C-3位置通常含有烷基、烯基或芳基取代基（如川芎和当归中的化合物）。

**芳香环取代效应**
芳香环的取代（通常在4-7位）提供了额外的结构调节。羟基和甲氧基等常见于植物来源的邻苯二甲酸酯，可增加芳香环的电子密度，促进亲电取代反应（Gamage等人，2023；Kamauchi等人，2018；Yang等人，2016；Zhang等人，2017）。这些基团还增强了分子框架的稳定性和分子内氢键的形成。

**不饱和性和结构复杂性**
不饱和邻苯二甲酸酯由于含有共轭的C=C键而具有较高的反应性，可参与光化学和热反应，形成二聚体和三聚体邻苯二甲酸酯。光化学研究表明，共轭内酯系统的激发会产生能够进行[2+2]和[4+2]环加成反应的活性中间体（Bouwman等人，2021；Sheng）。

**结构-反应性关系**
邻苯二甲酸酯的化学行为取决于内酯环的应变、芳香电子性质、C-3取代和整体共轭效应（图4b）。富含电子的邻苯二甲酸酯通常具有更强的芳香稳定性和抗内酯裂解能力，而电子缺乏的类似物则更容易发生亲核环开环和重排反应（Awasthi等人，2020；Bouwman等人，2021）。

**应用系统中的结构化学**
邻苯二甲酸酯的结构优势不仅限于小分子化学，还扩展到材料科学。将其引入聚合物、膜、苯并噁嗪和环氧树脂中，可以利用其刚性双环核心和极性内酯基团提高热稳定性、机械强度和功能性能（He等人，2022；Jennings等人，2025；Jiang等人，2018）。内酯功能还参与固化和水交联反应。

**天然来源的邻苯二甲酸酯作为抗帕金森病药物**
邻苯二甲酸酯是一类重要的生物活性天然产物，广泛存在于植物、真菌、地衣和苔藓中（Wei等人，2022）。主要从伞形科的川芎和当归属植物中提取。川芎和当归在传统医学中具有很高的药用和食用价值。现代药理学研究表明，这些植物中的邻苯二甲酸酯具有显著的疗效。

**结论**
帕金森病是一种涉及多种相关病理过程的神经退行性疾病：多巴胺能神经元退化、α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症和细胞凋亡。虽然目前市场上的症状性多巴胺能疗法在早期症状管理方面非常有效，但长期来看无法提供神经保护作用。本文介绍了一类天然存在的邻苯二甲酸酯，它们在应对帕金森病的关键病理问题（如氧化应激、线粒体功能障碍、炎症、铁死亡、细胞凋亡等）方面具有显著效果。

**作者贡献声明**
D. Kalaivani：撰写综述与编辑、方法学、数据分析、数据管理。
Jayaraman Vinayagam：撰写综述与编辑、初稿撰写、验证、监督、资源协调、项目管理、方法学研究、数据分析、概念化。
G.P. Senthilkumar：资源协调、方法学研究、数据分析。

**参考文献**
（未列出具体参考文献）

**伦理批准**
不适用。

**数据可用性**
作者确认支持本研究结果的数据已包含在文章中。

**利益冲突**
作者声明没有相关的财务或非财务利益需要披露。

**致谢**
作者衷心感谢Sri Ramachandra高等教育与研究学院和Peri药学院提供的指导和支持。