《Neuroprotection》：Neuroprotective effects of ursodeoxycholic acid in Parkinson's disease and Alzheimer's disease
神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases, NDDs）包含帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）与阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD），是一类以共有病理特征为核心的进展性疾病，这些特征包括线粒体功能障碍、氧化应激、细胞凋亡、神经炎症、神经毒性蛋白堆积及蛋白清除受损。当前治疗方案仅能缓解疾病症状，无法延缓疾病进展。熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid, UDCA）是一种传统用于肝脏病学的水溶性胆汁酸，近年因潜在的神经保护特性受到关注。本综述批判性评估UDCA的作用机制，包括在PD与AD模型中恢复线粒体功能、抑制细胞凋亡、减轻氧化应激与神经炎症、增强自噬。体外与体内研究证实，UDCA可维持神经元完整性、改善运动与认知结局、减少毒性蛋白聚集体。尽管早期临床试验（如针对PD的“UDCA治疗帕金森病（UDCA for Parkinson’s, UP）”研究）显示出有前景的线粒体获益与安全性，但AD领域的临床证据仍十分有限。未来研究方向强调需开展大规模试验、推进个体化医疗、优化中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）递送策略，或通过饮食干预调节肠道微生物组来源的UDCA生成。虽然UDCA并非一线治疗药物，但其作为一种具有疾病修饰潜力的线粒体稳定剂，在NDDs治疗中具有重要价值。
1 引言
1.1 神经退行性疾病概述
神经退行性疾病（NDDs）由神经元进行性变性死亡导致，主要诱因包括衰老、氧化应激、毒性蛋白聚集与蛋白稳态失衡，涵盖阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等亚型。不同NDDs临床表现存在差异，但常重叠出现认知、运动与行为症状：AD以记忆丧失、执行功能障碍、定向力障碍等认知下降为核心，PD、亨廷顿病与ALS则以震颤、强直、运动迟缓、肌肉萎缩为特征，抑郁与淡漠等行为心理异常在各型NDDs中均高发。多数NDDs共享致病特征：蛋白错误折叠与聚集、线粒体功能障碍、神经炎症、氧化应激、细胞碎片清除受损、突触功能障碍、兴奋性毒性与细胞凋亡。其中AD与PD是全球患病率最高的NDDs，据世界卫生组织统计，2021年全球AD患者约5700万，2019年全球PD患者约850万，预计到2050年PD患病人数将较2021年增长112%，亟需开发有效预防与新型治疗策略。
1.2 帕金森病
帕金森病（PD）是进行性NDD，核心特征为运动功能障碍，病因被认为与环境、遗传及衰老因素共同作用相关。已报道的致病基因突变包括富含亮氨酸重复激酶2（Leucine-rich Repeat Kinase 2, LRRK2）、液泡分选蛋白35（Vacuolar Protein Sorting 35, VPS35）、α-突触核蛋白（α-synuclein, SNCA），环境风险因素包括长期农药暴露、重金属接触、脑炎后感染与饮食暴露。典型运动症状为静止性震颤、运动迟缓、肌强直与姿势不稳；非运动症状涵盖睡眠障碍、认知下降、抑郁、焦虑与自主神经功能障碍。近年研究提出“体首发PD理论”：肠道产生的α-突触核蛋白可能迁移至大脑，成为脑内α-突触核蛋白聚集的初始种子。中枢层面，黑质致密部（Substantia Nigra Pars Compacta, SNpc）多巴胺能神经元变性导致纹状体通路多巴胺活性耗竭，进而抑制基底节功能，是运动症状的核心病理基础。此外，路易小体（尤其是α-突触核蛋白聚集）可促进神经元毒性扩散，皮质下核团铁水平升高也是PD的典型病理标志。
1.3 阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，已成为重大医疗、社会与经济负担。病因复杂多元，涉及遗传、环境、年龄与生活方式共同作用，载脂蛋白E ε4（Apolipoprotein E ε4, APOE-ε4）等位基因是主要遗传风险因子，可促进β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）沉积并阻碍其清除。细胞外Aβ斑块沉积与细胞内过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs），会触发突触功能障碍、慢性神经炎症与神经元丢失，尤其易累及海马与新皮质。其他致病机制还包括胆碱能传递障碍、单胺氧化酶B（Monoamine Oxidase B, MAO-B）与β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（Beta-site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1, BACE1）过表达、活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）生成增多、N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate Receptor, NMDAR）过度激活与金属稳态失调。肥胖、高血压、糖尿病等代谢综合征可通过诱导神经炎症促进AD进展。患者早期症状以情景记忆缺陷、认知损害、运动与语言障碍为主，随疾病进展会出现攻击、妄想、幻觉、焦虑、抑郁与淡漠等痴呆行为心理症状（Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD），是患者失能与入住照护机构的主要原因。与PD类似，AD早期即可出现不同程度的胃肠功能障碍与肠道微生物组改变，坚持地中海饮食有助于恢复肠道微生物组成与肠源性代谢物，对改善认知症状具有积极意义。
1.4 现有治疗策略及其局限性
目前NDDs尚无有效治愈手段，现有方案仅聚焦症状管理，无法实现疾病修饰。PD的一线治疗药物为左旋多巴，联合卡比多巴可减少外周代谢，长期使用易出现运动波动、异动症与疗效减退；其他药物包括多巴胺受体激动剂（普拉克索、罗匹尼罗）、MAO-B抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）、儿茶酚-O-甲基转移酶（Catechol-O-Methyltransferase, COMT）抑制剂（恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋），分别通过模拟多巴胺效应、减少多巴胺降解发挥作用，但普遍存在冲动控制障碍、胃肠道不良反应、长期耐受性下降等问题；深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）通过手术植入神经刺激器改善运动症状，属于有创治疗，费用高昂且并非适用于所有患者。
AD的获批药物同样仅能缓解症状，无法阻断疾病进展：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）通过提升乙酰胆碱水平改善认知，仅能提供短期症状缓解；N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗剂美金刚通过阻断谷氨酸兴奋性毒性减缓认知下降，但疗效有限且存在胃肠道不良反应；近年获批的抗Aβ单克隆抗体（Anti-Aβ Monoclonal Antibodies, Anti-Aβ mAbs）（阿杜卡单抗、仑卡奈单抗）通过靶向清除脑内Aβ斑块治疗早期AD，但高成本与淀粉样蛋白相关影像学异常（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIAs）（包括水肿与微出血）限制了其临床应用。由于Aβ在症状出现前数十年即开始沉积，未来策略需结合更早、更长周期的低剂量药物治疗，以及可降低AD风险的lifestyle干预。现有治疗的局限性凸显了开发可延缓疾病进展的神经保护剂的迫切需求，推动了研究人员探索UDCA等老药新用的潜力。
2 PD与AD的共享致病机制：聚焦氧化损伤
尽管PD与AD受累脑区不同、临床表现各异，但共享多个相互关联的致病通路，形成加速神经退行性变的恶性循环，为UDCA同时靶向两种疾病的多病理通路提供了理论基础。
2.1 蛋白聚集
蛋白聚集是PD与AD的核心病理特征：PD以路易小体（由错误折叠、磷酸化、多聚泛素化的α-突触核蛋白组成的胞内聚集体）为标志，可导致受累脑区神经元功能障碍与变性；AD以细胞外Aβ斑块与胞内过度磷酸化tau蛋白神经原纤缠结为核心病理，分别破坏神经元通讯与直接导致神经元死亡。Aβ肽过度生成与错误折叠启动斑块形成，进而促进tau磷酸化，共同触发炎症、跨突触传播与突触损伤，最终导致认知损害与大范围神经元丢失。
2.2 神经炎症
神经炎症由小胶质细胞与星形胶质细胞活化驱动，释放白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）等促炎细胞因子，加剧氧化应激、神经元损伤与突触丢失，形成毒性神经微环境。活化小胶质细胞参与Aβ斑块沉积、磷酸化tau与α-突触核蛋白的细胞间扩散及蛋白聚集物降解，同时通过NADPH氧化酶（NOX2、NOX4）产生ROS与一氧化氮（Nitric Oxide, NO），直接损伤神经元。AD中tau蛋白过表达与聚集可激活核因子-κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）信号通路，促进tau扩散与神经炎症；PD中错误折叠的α-突触核蛋白可触发小胶质细胞活化，驱动神经炎症与神经退行性变。神经炎症相关ROS还会破坏血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）功能，允许外周免疫细胞入脑并产生更多ROS，形成脑氧化应激与氧化还原失衡的持续恶化循环。
2.3 自噬与线粒体自噬受损
自噬负责清除受损蛋白与细胞器，线粒体自噬则特异性靶向清除功能异常的线粒体，二者功能受损均会促进PD与AD的神经退行性变。溶体动力学与蛋白水解活性破坏会导致自噬流受阻，引起细胞废物堆积与线粒体损伤。PD中LRRK2、PINK1、PRKN等基因突变会破坏PINK1-Parkin线粒体自噬通路，导致受损线粒体累积，触发细胞凋亡与神经元死亡；AD中APP C端片段（APP-CTFs）积聚与APOE4表达会降低线粒体自噬与溶体清除效率，导致结构受损的线粒体堆积，诱发氧化应激、突触功能障碍、神经元丢失与认知下降。
2.4 线粒体功能障碍
线粒体损伤是PD与AD的共同标志，可导致能量衰竭、氧化应激升高、神经元丢失与细胞死亡通路激活。PD中线粒体复合物I缺陷与辅酶Q10（Coenzyme Q10, CoQ10）不足会破坏电子传递链功能，PINK1、ATP13A2、PRKN等线粒体功能相关基因突变会损害线粒体质量控制（包括线粒体自噬、线粒体动力学与应激反应通路），降低ATP生成并促进ROS产生，最终引发黑质多巴胺能神经元死亡。AD中线粒体功能障碍被认为是疾病进展的核心驱动因素，可导致ATP生成减少、氧化应激升高、线粒体内胆固醇稳态紊乱、神经元死亡与认知下降；胞外tau聚集体还会破坏星形胶质细胞线粒体形态，触发小胶质细胞吞噬活神经元，进一步促进神经退行性变。不同磷酸化模式的tau蛋白对神经元线粒体的应激敏感性存在差异，提示AD早期即使蛋白聚集物较少时，线粒体改变已可被检测到，长期线粒体应激会加速tau聚集动力学、促进ROS释放，持续加重氧化损伤。
2.5 氧化应激、ROS累积及其后果
氧化应激源于自由基与抗氧化防御失衡，导致ROS过量产生，是PD与AD共有的核心致病特征。大脑虽仅占体重2%，却消耗机体20%的氧，且富含易过氧化脂质、抗氧化活性较低，因此对氧化应激高度敏感。缺氧可破坏细胞氧化还原平衡，促进AD模型BACE1活性上调与Aβ斑块沉积；而PD小鼠脑内α-突触核蛋白聚集可诱导高氧状态，低氧治疗方案可阻止高氧发生并减少SNpc多巴胺能神经元死亡。过量ROS会损伤DNA、蛋白、脂质与碳水化合物，导致细胞功能受损，对神经退行性变更易感。血浆脂质与蛋白过氧化产物在轻度认知损害（Mild Cognitive Impairment, MCI）与AD患者中均可被检测到。PD中功能异常的线粒体通过电子传递链复合物I产生过量ROS，导致氧化损伤、微管解聚与黑质多巴胺能神经元降解；AD中ROS过量产生与Aβ斑块堆积、tau过度磷酸化、突触功能障碍形成自我放大的恶性循环，Aβ斑块邻近的营养不良神经突氧化应激水平最高。过氧化氢是参与PD与AD氧化应激级联的关键ROS之一，铁、铜等金属离子还可催化ROS生成，通过与Aβ、α-突触核蛋白相互作用，进一步加重两种疾病的氧化损伤与神经毒性。
脑内ROS过量还会促进细胞凋亡（程序性细胞死亡），驱动PD与AD的进行性神经元丢失。氧化应激、Aβ与tau聚集（AD）或α-突触核蛋白聚集（PD）等应激信号，会激活促凋亡成员Bax或抑制抗凋亡基因Bcl-2，通过线粒体途径（内在凋亡通路）触发细胞色素c释放，激活caspase-9与caspase-3依赖的凋亡级联，最终导致SNpc多巴胺能神经元凋亡（PD）或突触丢失、神经元死亡与认知下降（AD）。
3 熊去氧胆酸（UDCA）
3.1 来源与临床应用
熊去氧胆酸（UDCA）是天然存在的水溶性胆汁酸，最早从传统中医的熊胆中分离得到，是人体次级胆汁酸，已广泛用于原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）与肝内胆汁淤积等肝脏疾病治疗，也是FDA唯一批准的用于非手术胆固醇结石治疗的药物，通过降低胆汁中胆固醇与胆固醇酯浓度，促进结石溶解。除肝脏保护作用外，UDCA还具有抗氧化、抗凋亡、抗炎与抗肿瘤等多种生物活性。人体UDCA生成与肠道微生物组密切相关，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）等特定菌种可将胆汁酸代谢为UDCA；其他内源性合成通路包括梭状芽孢杆菌（Clostridium absonum）通过7α-羟基类固醇脱氢酶（7α-Hydroxysteroid Dehydrogenase, HSDH）与7β-HSDH催化鹅脱氧胆酸（Chenodeoxycholic Acid, CDCA）的7α-羟基差向异构化。研究发现卒中模型动物脑内UDCA浓度降低，补充UDCA可减轻认知下降；由于UDCA可穿透血脑屏障并改善线粒体功能障碍，近年其作为AD与PD潜在神经保护剂的价值被广泛探索。
3.2 化学结构、药代动力学与安全性
UDCA的化学名为3α,7β-二羟基-5β-胆烷-24-酸，结构为24碳甾体母核，包含3个环己烷环（A、B、C）与1个环戊烷环（D），呈顺式（5β）融合。UDCA是人体内胆汁池中亲水性最强的胆汁酸，因独特的两亲性结构（同时含亲水与疏水组分），可与线粒体、内质网膜等多种膜结构相互作用。UDCA及其共轭衍生物亲水性较强，可高效穿透血脑屏障，在中枢神经系统发挥作用；其牛磺酸共轭衍生物牛磺熊去氧胆酸（Tauroursodeoxycholic Acid, TUDCA）在神经退行性变研究中也被广泛探索。
口服UDCA主要通过空肠与回肠的被动扩散与胆汁酸转运体介导的主动转运吸收，经高效肠肝循环（95%胆汁酸在回肠末端重吸收并通过门静脉返回肝脏）完成代谢，剩余部分进入大肠后经结肠细菌修饰排出体外。UDCA安全性优异，亲水性使其可竞争性替代并减少有害胆汁酸的吸收，保护肝细胞。PBC的标准临床剂量为13–15 mg/kg/天，分2–3次给药；神经疾病相关研究根据物种与给药途径调整剂量。常见不良反应为高剂量下的腹泻与腹部不适，过量给药可能导致细胞毒性与肝胆毒性，但神经退行性变研究中未观察到显著神经毒性或中枢神经系统相关不良反应，支持其用于慢性NDDs长期治疗的潜力，但仍需临床试验进一步验证。
4 UDCA在PD中的临床前与临床研究证据
PD患者体内初级与次级胆汁酸浓度低于健康人群，临床前与临床研究已逐步阐明UDCA在PD中的作用特点。
4.1 体外研究
采用PD细胞模型的研究显示，50–200 μM UDCA可显著提升硝基丙酸钠诱导损伤的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞活力，作用机制包括降低caspase-3/7与caspase-9活性、上调抗凋亡蛋白Bcl-2、下调促凋亡蛋白Bax、减少总ROS、一氧化氮与过氧亚硝酸盐生成、恢复细胞内谷胱甘肽水平与线粒体膜电位。针对1-甲基-4-苯基吡啶（1-Methyl-4-Phenylpyridinium, MPP+）诱导的氧化应激模型，巨噬细胞来源载UDCA纳米囊泡可被SH-SY5Y细胞摄取，31.25 μM剂量即可将ATP水平恢复至未处理对照组基线，同时增加总线粒体含量、提升线粒体活性、清除ROS，并逆转MPP+诱导的细胞形态改变。来自LRRK2G2019S突变携带者（包括已发病与未发病个体）的皮肤成纤维细胞存在线粒体功能缺陷（细胞内ATP水平降低、基础与最大耗氧量减少、偶联呼吸受损），UDCA处理可恢复未发病携带者的ATP水平与线粒体呼吸功能。在MPP+处理的Neuro-2a细胞中，UDCA可抑制ROS累积、维持线粒体膜电位、阻止ATP耗竭，同时逆转MPP+诱导的自噬流改变（降低LC3-II/LC3-I比值与AMP活化蛋白激酶（AMP-Activated Protein Kinase, AMPK）表达、升高p62表达），发挥细胞水平的神经保护作用；需注意400–800 μg/mL高剂量UDCA会导致细胞活力轻度下降，提示剂量优化是未来开发的关键。
4.2 体内研究
PD动物模型研究进一步支持UDCA的体内疗效。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine, MPTP）诱导的PD小鼠模型中，UDCA处理可缩短 pole 实验攀爬时间、延长转棒实验掉落潜伏期，提升黑质多巴胺能神经元存活率与纹状体多巴胺能投射积分光密度，作用机制与减少氧化应激、恢复能量供应、促进自噬、抑制细胞凋亡、激活AMPK/mTOR与PINK1/Parkin等线粒体质量与自噬调控通路相关。载UDCA三苯基膦修饰纳米囊泡经尾静脉给药（5 mg/kg）后，0.5小时即可在脑内检测到，4–10小时达峰值，24小时后无法检出；处理组MPTP小鼠悬吊与爬杆实验表现显著改善，三苯基膦修饰组纹状体酪氨酸羟氨酸酶表达升高最显著，转录组学显示纹状体Janus激酶/信号转导与转录激活因子（Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription, JAK/STAT）通路下调（提示神经炎症减轻），线粒体修复与多巴胺代谢相关基因（包括Th）表达上调，且肝、肾、肺等主要器官无组织学损伤，验证了该递送系统的安全性。
在罗滕酮诱导的Wistar大鼠PD模型中，50 mg/kg UDCA连续注射3周可恢复大鼠运动、直立与活动能力缺陷，伴随纹状体多巴胺与ATP浓度回升、神经炎症相关NF-κB与TNF表达降低、caspase-3/8/9表达下调（凋亡抑制）。在表达LRRK2G2019S的转基因果蝇模型中，UDCA喂养可使光感受器反应翻倍，视神经叶薄板与髓质神经元反应提升至3倍，证实UDCA可改善突变导致的视觉功能缺陷。
4.3 现有与新兴临床试验
UDCA在PD领域最具代表性的临床研究为UP研究（NCT03840005），是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，旨在评估高剂量UDCA（30 mg/kg/天口服）在早发型PD患者中的安全性、耐受性与初步疗效。研究共纳入31例病程小于3年、对多巴胺能治疗有持续反应的受试者，治疗周期为48周，随后设置8周洗脱期。主要终点为安全性与耐受性，97.6%的依从率证实其耐受性良好，仅出现轻度一过性胃肠道不良反应；次要终点包括机制指标与临床指标：磷-31磁共振波谱（31P-MRS）显示脑内ATP水解与无机磷酸盐水平升高，提示线粒体功能改善；传感器客观步态分析显示步频与步幅变异性有小幅改善；但运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III, MDS-UPDRS-III）评分未显示组间显著差异。研究结论认为高剂量UDCA在早发型PD中安全性与耐受性良好，具有潜在的生物能量学获益，需更大样本、更长周期的试验验证临床结局。
4.4 局限性
尽管临床前与早期临床研究显示出前景，UDCA向PD临床转化仍存在局限：临床前研究多采用毒素诱导或简化细胞模型，无法完全模拟人类PD的慢性、进行性、复杂性，尤其无法覆盖病因不明的散发病例；UDCA的作用机制主要针对氧化应激与线粒体功能挽救，可能无法直接清除作为疾病根源的蛋白聚集物；体外细胞模型缺乏多巴胺能神经元特异性或成熟神经元特征，限制结果的相关性；UDCA的作用机制尚未完全阐明，长期疗效与安全性仍需验证；现有临床试验样本量小、治疗周期短、结局指标偏探索性，难以得出确切的疾病修饰结论。
5 胆汁酸在AD中的临床前证据与临床潜力：聚焦TUDCA与UDCA
与PD类似，AD患者循环中初级胆汁酸浓度低于健康人群，提示恢复其水平可能具有神经保护作用。相较于PD领域，UDCA在AD中的临床前研究数量较少，相关证据主要围绕TUDCA展开。
5.1 体外研究
研究人员发现散发性AD（sAD）与家族性AD（fAD，PSEN1突变）患者皮肤成纤维细胞存在线粒体功能障碍（线粒体膜电位降低、呼吸受损、形态异常表现为线粒体拉长与核周聚集）；100 nM UDCA处理24小时可恢复散发性AD患者线粒体膜电位12%–28%、PSEN1突变患者19%–21%，同时改善线粒体呼吸功能，纠正线粒体分裂/融合失衡——通过增加动力相关蛋白1（Dynamin-Related Protein 1, Drp1）的表达与线粒体定位实现；敲低Drp1可完全取消UDCA的保护作用，提示UDCA需要功能性线粒体结构才能发挥作用。在BV2小胶质细胞模型中，UDCA可抑制脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）与Aβ介导的IL-1β与一氧化氮表达，通过抑制NF-κB活化减轻Aβ诱导的神经炎症；另有研究在RAW 264.7巨噬细胞模型中证实UDCA可减少LPS诱导的一氧化氮生成、下调促炎细胞因子、升高抗炎因子IL-10，验证其广谱抗炎特性。
5.2 体内研究
目前尚无直接评估UDCA对AD病理作用的体内研究，绝大多数AD体内研究聚焦于TUDCA。口服UDCA约90%被吸收并经门静脉转运至肝脏，在肝内经牛磺酸共轭生成TUDCA，再进入体循环穿透血脑屏障发挥作用；TUDCA相比非共轭UDCA具有更高的生物利用度与更强的线粒体靶向效率，可能是其在AD模型中神经保护效果更显著的原因。例如在8月龄APP/PS1小鼠中，膳食补充TUDCA 6个月可减少海马与皮质Aβ斑块负荷30%–65%，通过调控结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor, CTGF）与抗凋亡作用改善记忆任务表现；TUDCA的其他作用机制还包括调控凋亡通路、减少氧化应激、影响淀粉样前体蛋白加工过程。虽然TUDCA的研究结果不能直接外推至UDCA，但二者核心结构与机制（线粒体稳定、NF-κB通路抑制）相似，TUDCA的成功为探索UDCA的AD治疗潜力提供了强有力依据。
5.3 临床转化潜力
2020年完成的IIa期PEGASUS试验评估了苯基丁酸钠联合TUDCA治疗95例MCI或早期AD患者24周的疗效，联合治疗可降低脑脊液总tau与p-tau181水平、升高Aβ42/40比值，提示脑内tau负荷减少与Aβ清除增加；但试验中治疗组脑脊液8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平升高，提示氧化应激增加，需进一步探究。截至2025年1月，ClinicalTrials.gov注册库中尚无专门针对AD的UDCA临床试验；2025年AD研发管线包含138种药物的182项试验，74%为靶向Aβ相关病理生理、神经炎症、代谢/生物能量学等疾病修饰疗法，UDCA未被纳入I–III期AD试验；在46种老药新用候选药物中，也无UDCA的相关条目。但UDCA已在PBC治疗中安全应用数十年，安全性档案完善，为老药新用提供了坚实基础。PD领域UP研究已证实高剂量UDCA的安全性及其对线粒体靶点的调控能力，结合PD与AD的共享病理机制，支持UDCA作为NDDs潜在治疗药物的合理性。从转化角度还需考虑代谢效率：UDCA的牛磺酸共轭主要发生在肝脏，AD患者常合并年龄相关代谢紊乱与共病，可能影响UDCA向TUDCA的转化；因此直接给予TUDCA可能获得更可预测的脑暴露量与治疗效果，但UDCA凭借成熟的安全性档案与线粒体靶向特性仍具有重要研究价值。未来需优先开展UDCA在AD动物模型中的疗效验证与TUDCA的药代动力学比较研究
