《Phytotherapy Research》：Flavonoids in Nasal Therapeutics: Biological Activities, Delivery Challenges, and Formulation Strategies–A Systematic Review
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黄酮类化合物是一类重要的植物次级代谢产物，因化学结构多样且生物活性广泛而在健康领域备受关注。此类化合物传统上多以糖缀合物（黄酮苷，heterosides）形式口服给药。鼻腔给药作为一种治疗策略，可实现局部、全身或靶向作用，且主要应用游离型（苷元，aglycon
黄酮类化合物是一类重要的植物次级代谢产物，因化学结构多样且生物活性广泛而在健康领域备受关注。此类化合物传统上多以糖缀合物（黄酮苷，heterosides）形式口服给药。鼻腔给药作为一种治疗策略，可实现局部、全身或靶向作用，且主要应用游离型（苷元，aglycones）。本研究对黄酮类化合物的类别及给药途径进行了系统梳理，重点阐述其在鼻腔给药途径的三个层面的作用。研究人员遵循PRISMA指南，在Web of Science和PubMed数据库中开展系统检索（检索时限为1997年12月至2024年11月），共获取225条记录，最终40项研究符合纳入标准。第一个层面聚焦于鼻腔局部，强调其对鼻黏膜上皮的有益效应（局部作用）；第二个层面探讨黄酮类化合物用于治疗鼻呼吸道疾病及其他系统性疾病；第三个层面阐述如何利用鼻-脑通路（nose-to-brain route）将黄酮类化合物靶向递送至脑部，以预防或治疗中枢神经系统（CNS）疾病。
1 引言
鼻腔兼具加温、加湿、过滤吸入空气及嗅觉功能，其内部解剖结构分为鼻前庭、呼吸区、嗅觉区和鼻咽部。鼻前庭位于鼻腔前部，主要发挥气流偏转与异物过滤作用；呼吸区血管丰富，参与多感官处理与呼吸调节；嗅觉区邻近嗅球，是嗅觉感知的关键部位；鼻咽部包含鼻相关淋巴组织（NALT），可阻断病原体入侵。这些解剖生理特征使鼻腔成为极具吸引力的给药途径，不仅适用于局部与全身给药，还可用于中枢神经系统靶向。
黄酮类化合物是多酚类物质，广泛分布于植物各组织中，已发现超过10,000种。其药理潜力涵盖抗炎、抗癌、抗衰老、抗突变及抗氧化等，对心血管疾病、动脉粥样硬化及神经退行性疾病具有积极调控作用。然而，其临床应用受限于低水溶性、吸收差及显著的胃肠道与肝脏首过代谢。需区分黄酮苷与苷元：前者是植物中的主要存在形式，水溶性较高；后者为非糖基化形式，多由苷水解产生，游离态含量较低。两者吸收机制存在差异：口服时苷元主要通过被动扩散进入肠上皮细胞，而黄酮苷通常需在肠腔或上皮细胞内水解后才能被吸收，该过程依赖小肠表达的乳糖根皮素水解酶（LPH）。目前尚无证据表明黄酮苷可在鼻黏膜中被酶解。
鼻腔给药历史悠久，最初用于局部鼻窦疾病治疗，后因鼻黏膜高血管化与通透性，被发现可产生非预期的全身吸收，进而被用于非鼻部疾病的治疗。与传统口服或胃肠外给药相比，鼻腔给药具有无创、起效快、酶活性低、吸收面积大、给药剂量低等优势，还可通过三叉神经或嗅球绕过血脑屏障（BBB），这一特性对中枢药物递送尤为重要。但药物吸收效率受多重屏障限制：局部作用需穿透黏液层、上皮细胞膜、基质与基底膜；全身作用还需跨越毛细血管内皮；鼻-脑递送则额外面临黏液纤毛清除、纤毛细胞、局部酶活性及BBB等物理与生化屏障。不过，鼻腔与中枢的解剖邻近性也为直接脑靶向提供了独特机会，药物可通过嗅上皮转运至嗅球、呼吸上皮吸收后经体循环入脑，或经三叉神经分支介导转运。
鼻用制剂的开发需严格遵循美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）的监管框架，其对开发阶段、质量标准与安全要求的规定直接影响辅料选择、递送系统设计及质量控制策略。本综述批判性分析了用于黄酮类鼻腔给药的各种递送系统，涵盖局部、全身及直接鼻-脑治疗应用，同时探讨了该给药途径的关键生理、生物药剂学与监管挑战，旨在全面概述鼻内给药黄酮类化合物的治疗潜力。
2 系统检索方法学
本研究遵循PRISMA指南，选取Web of Science（WoS）与PubMed数据库，因其对健康科学与生物医学领域高影响力期刊覆盖全面。检索采用布尔运算符与关键词组合：“flavonoid” AND “nasal”、“flavonoid” AND “nose”，截词符*用于捕获词形变化，检索时限限定为1997年12月31日至2024年11月10日的英文文献。纳入标准为：研究黄酮类化合物对鼻腔疾病的生物活性、探索黄酮类鼻腔给药、评估环糊精对黄酮类鼻吸收的增强作用、原创研究论文（相关研究案例也被纳入）。排除标准为：无全文、数据库重复、综述/社论/信件或与鼻递送及黄酮活性无关的研究。
初检共获225条记录（WoS 71条、PubMed 154条），去重6条、剔除无法获取全文2条后剩余217篇，经标题摘要初筛与全文复筛，最终40项研究符合所有纳入标准。
3 黄酮类化合物的化学性质与分类
黄酮类化合物源于苯丙烷代谢途径，基本骨架由15个碳原子构成三个环（C6–C3–C6），天然中多与糖结合形成β-葡萄糖苷，以提升水溶性、稳定性与生物利用度。根据B环连接位置、C环不饱和度与氧化程度，可分为异黄酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇、黄烷酮醇、查尔酮与花青素8类，羟基取代模式决定了各类别的多样性。
黄酮类化合物的理化性质差异显著：黄酮熔点多高于250°C，分子量240–360 Da，脂水分配系数（LogP）1.0–4.0；黄酮醇熔点高于250°C，分子量250–390 Da，LogP 0.5–3.5；黄烷酮熔点227–251°C，分子量260–380 Da，LogP 1.5–4.5；黄烷醇熔点141–220°C，分子量270–420 Da，LogP 0.2–3.0；黄烷酮醇熔点高于300°C，分子量280–400 Da，LogP 1.0–4.0；异黄酮熔点高于250°C，分子量250–420 Da，LogP 1.5–5.0；花青素熔点高于300°C（可变），分子量240–500 Da，LogP ?2.0–2.0；查尔酮熔点高于300°C，分子量220–450 Da，LogP 2.0–6.0。
糖苷化黄酮水溶性优于苷元，口服时部分可通过钠依赖性葡萄糖转运蛋白1（SGLT1） intact转运，多数则需经结肠菌群水解，该步骤常成为吸收限速环节。人体组织中存在的β-葡萄糖苷酶（βG）、葡糖脑苷脂酶与LPH可促进苷水解为苷元，再进入肠上皮细胞。鼻腔中存在肽酶、环氧化物水解酶、羧酸酯酶等水解酶，但尚无直接研究证实鼻黏膜可酶解黄酮苷。黄酮类化合物抗氧化活性强，但苷元普遍溶解度低，这一特性已被纳入多种给药途径的制剂设计，包括鼻内给药。
4 黄酮类鼻腔给药的药物递送系统
为克服黄酮类低溶解度，研究者开发了多种递送系统：聚合物微粒（微米级）与纳米粒（纳米级）、油包水或水包油乳液、脂质体、环糊精包合物及原位凝胶系统。各类载体优劣势各异：纳米粒可保护药物、增强鼻渗透、实现脑靶向，但制备复杂、成本较高；纳米乳可提高表观溶解度与吸收，易工业化放大，但稳定性逊于固体系统；环糊精复合物可大幅提升溶解度、降低黏膜刺激，但载药量有限；脂质体生物相容性好、适合脂溶性药物，但稳定性差、需冷藏；原位凝胶可延长黏膜滞留时间、实现缓释，但难与高疏水分子配伍；微乳热力学稳定、黏度低，但缺乏缓释能力；微粒稳定性高、适合干粉制剂，但粒径较大可能影响渗透。
鼻上皮高通透性使其易受药物与辅料刺激，引发细胞损伤或局部神经反应，部分防腐剂还可能不可逆破坏黏液纤毛清除功能、改变呼吸黏膜形态，因此递送系统的组分筛选需兼顾安全性与有效性。
5 黄酮类化合物在药物与食品中的监管考量
FDA尚未针对黄酮类化合物出台专项监管指南，其归属于植物或天然产物类别。产品用途决定监管路径：若为膳食补充剂，可按公认安全物质（GRAS）流程申报，需提供成分表征、制造工艺、膳食摄入量评估及毒理学证据；若开发为治疗药物，则需遵循常规药物监管要求，包括色谱指纹与化学标志物质量控制、临床前与临床数据、批次一致性证明，并提交研究性新药（IND）与新药的申请（NDA）。目前已有多个含黄酮类成分的GRAS认证产品上市，涵盖水果提取物、茶提取物等，常见成分包括槲皮素、橙皮苷、表没食子儿茶素没食子酸酯等。
6 鼻腔给药的监管考量
鼻用治疗产品受FDA与EMA严格监管。FDA将其归类为药品，生产需符合现行药品生产质量管理规范（cGMP，21 CFR 210与211部分），气雾或喷雾剂型还需开展生物等效性研究与装置性能评估。EMA要求鼻用制剂同时满足局部与全身安全性、充分的生物利用度及生产工艺一致性，遵循国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q8（药物开发）、Q9（质量风险管理）、Q10（药物质量体系）指南，且需对原料药与辅料的理化性质、粒径分布、粒子形态等关键质量属性进行严格控制。
7 黄酮类化合物在鼻腔的药理特性
黄酮类化合物可通过营养摄入保护鼻腔环境，也可作为单一活性成分用于药物开发。其药理作用涵盖多类疾病：黄酮类中，黄芩素可调控鼻 microbiota、黄芩苷具有抗过敏与抗炎活性、木犀草素可抑制钙激活氯通道anoctamin-1（ANO1）缓解鼻分泌、芹菜素可调节Th1/Th2平衡减轻过敏性鼻炎症状；黄酮醇中，槲皮素具有抗氧化、抗过敏、调节囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）活性作用，可改善鼻炎症状与离子转运；黄烷酮中，橙皮苷可激活CFTR、促进氯离子转运；黄烷醇中，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可改善CFTR功能；异黄酮中，染料木素可激活CFTR突变体功能；查尔酮中，羟基红花黄色素A可调节Th17/Treg平衡，减轻过敏性炎症。这些活性为鼻部疾病治疗提供了多元靶点。
8 影响鼻腔的疾病
鼻腔微生物群稳态对呼吸健康至关重要，菌群失调可增加病原体入侵风险。研究发现黄芩素、异甘草素、橙皮苷等黄酮可促进保护性菌群增殖，可能通过抑制生物膜形成发挥作用。槲皮素在5–50 μM浓度下即可保护人鼻黏膜细胞免受活性氧（ROS）损伤，山奈酚可抑制MUC5AC黏蛋白基因表达，减少气道黏液过度分泌，对哮喘、囊性纤维化等疾病具有潜在防治价值。
8.1 普通感冒
鼻病毒是普通感冒的主要病原，目前尚无特效抗病毒药物。3-O-甲基槲皮素（3OMQ）可抑制小核糖核酸病毒复制，与羟丙基-β-环糊精（HPβCD）联用不影响纤毛摆动频率（CBF）；曲克芦丁可改善流涕症状，疗效与现有治疗相当，为普通感冒提供了新的治疗思路。
8.2 过敏性鼻炎
过敏性鼻炎是IgE介导的慢性炎症，现有长期用药易引发内分泌紊乱、肝肾损伤等副作用。多项研究显示：香叶木素可通过沉默信息调节蛋白1（SIRT1）/核转录因子κB（NF-κB）通路纠正Th1/Th2失衡；异荭草素可抑制NF-κB通路、降低血清IgE水平；桑色素可下调信号转导与转录激活因子6（STAT6）、抑制SOCS1通路；芹菜素可阻断Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/NF-κB通路，减少组胺释放；黄芩苷可抑制Janus激酶2（JAK2）/信号转导与转录激活因子5（STAT5）/抑制剂κB激酶β（IKKβ）/NF-κB级联活化；羟基红花黄色素A可上调核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶-1（HO-1）通路，调节Th17/Treg平衡；槲皮素可抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、组胺H1受体（H1R）表达，减少神经肽释放。这些作用共同构成了黄酮类治疗过敏性鼻炎的多靶点机制。
8.3 慢性鼻鼻窦炎
慢性鼻鼻窦炎（CRS）分为不伴鼻息肉（CRSsNP）与伴鼻息肉（CRSwNP）两型，影响全球12%人口，病理特征包括黏膜增厚、腺体增生与细胞外基质重塑。转化生长因子β1（TGF-β1）驱动的成纤维细胞分化是重要机制，芹菜素可抑制TGF-β1诱导的有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化与NF-κB活化，减少Ⅰ型胶原与纤连蛋白合成，发挥抗重塑作用；槲皮素可上调微小RNA-21（miR-21）表达，下调恶性脑肿瘤缺失基因1（DMBT1）与NF-κB水平，减轻脂多糖（LPS）诱导的炎症；黄芩苷可抑制2型炎症因子白细胞介素-5（IL-5）、IL-13表达，改善嗜酸性粒细胞浸润；苦味受体T2R14激动剂（芹菜素、白杨素、汉黄芩素）可激活Ca2+依赖的一氧化氮（NO）生成，提升CBF，同时抑制黏蛋白与促炎因子释放，为CRS治疗提供了新方向。
8.4 囊性纤维化
囊性纤维化（CF）由CFTR基因突变导致，表现为上皮氯离子转运缺陷。研究显示：山奈酚、芹菜素、染料木素、槲皮素均可激活CFTR介导的氯电流，体内试验可使鼻电位差提升约27.8%；橙皮苷可增强小鼠与人类鼻窦上皮的氯转运与CBF；槲皮素可促进ΔF508 CFTR蛋白定位至细胞膜，恢复阴离子转运功能；5,7,4′-三甲氧基黄酮可激活CFTR并提升人鼻电位差；EGCG与半胱胺联用可增加ΔF508 CFTR在细胞膜的表达；染料木素可激活甘氨酸替换为天冬氨酸的551位点突变（G551D）-CFTR功能，使其接近野生型水平。这些发现为CF的靶向治疗奠定了实验基础。
9 黄酮类化合物向中枢神经系统的靶向（鼻-脑通路）
鼻腔给药的独特优势是可绕过BBB直接靶向脑部，药物可通过多条路径转运：嗅上皮途径包括细胞旁紧密连接转运、支持细胞胞吞、被动扩散，随后沿嗅神经轴突周围间隙抵达嗅球，经脑脊液分布至全脑；神经元途径为药物被嗅神经元内吞后，经高尔基体加工为外泌体，沿轴突运输至嗅球并释放；三叉神经途径为药物经呼吸区上皮内三叉神经末梢内吞，沿轴突转运至三叉神经节，再进入脑干与脑实质；另有少量药物经黏膜血管吸收入血后，需跨越BBB才能进入中枢，但易被肝脏清除。BBB的内皮细胞紧密连接与P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等外排转运体，限制了98%以上的分子从血液进入脑实质，凸显了鼻-脑通路的不可替代性。
10 影响黄酮类从鼻腔向脑转运的因素
鼻内给药可使黄酮类脑浓度显著高于静脉与口服途径：槲皮素鼻用凝胶的脑蓄积量是静脉给药的5倍，口服则无法检测到脑内药物；柚皮素纳米乳的脑浓度是静脉给药的3倍；柚皮素原位凝胶可提升黏膜渗透67%，实现缓释并降低全身暴露；黄芩素磷脂复合物可在给药8小时内持续向脑内递送药物；山奈酚壳聚糖纳米乳的脑浓度是无载体组的5倍；负载柚皮素的壳聚糖纳米粒（NAR-NPs）可穿透鼻黏膜，减轻6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的神经毒性；槲皮素环糊精混合物可显著提升脑靶向效率；7,8-二羟基黄酮脂质体可改善帕金森病模型的运动并发症；二氢槲皮素壳聚糖原位凝胶可减少β淀粉样蛋白沉积与tau蛋白过度磷酸化，改善阿尔茨海默病模型大鼠的脑结构损伤。这些结果证实，合理的制剂设计可最大化鼻-脑递送效率。
11 黄酮类鼻用递送系统相关专利
目前已公开多项黄酮类递送系统专利，涵盖可溶性微粒制剂、热稳定增溶组合物、聚合物-黄酮缀合物胶束、硫醇化合物转运调节剂等，体现了该领域的创新活跃度与技术储备。
12 结论
口服仍是黄酮类的主要给药途径，但苷元的理化与生物特性使其更适合鼻腔等非口服途径。鼻内给药可有效规避首过代谢与低溶解度限制，是实现局部、全身及脑靶向的极具潜力的策略。先进的递送系统（纳米结构、胶束、环糊精包合物、生物黏附或温敏聚合物）可提升渗透性、保护药物、改善溶解度并延长滞留时间，从而增强治疗效果。现有证据支持鼻内给药作为黄酮类治疗的变革性途径，但仍需解决药代动力学表征、制剂标准化、长期安全性等科学问题，才能实现临床转化。
13 展望与未来方向
未来研究需优先明确鼻内给药后的药代动力学特征与脑转运机制，通过体外三维上皮模型、离体黏膜模型与体内动物实验的多层级验证，减少种属差异带来的预测偏差。微流控平台与高仿生鼻腔模型的开发可降低对动物实验的依赖，精准靶向嗅区的给药装置可提升脑递送精度。早期整合安全性评价、黏膜长期耐受性、辅料相容性与生产工艺重现性，并在研发初期对接监管要求，将加速黄酮类鼻用制剂的临床转化进程。
14 开放性问题
14.1 知识缺口
鼻内给药黄酮类的生物利用度如何随化学结构与鼻黏膜生理特征变化？哪些因素调控黄酮类从鼻腔向脑的转运与代谢？黄酮类制剂对鼻 microbiota及炎症免疫调控的具体作用机制是什么？
14.2 临床转化的主要障碍
尽管临床前结果积极，但针对呼吸道与神经系统疾病的鼻用黄酮类临床试验仍十分匮乏，制剂生产缺乏标准化，且黏液纤毛清除与酶降解会降低实际疗效。
14.3 可能的解决方案
开发纳米粒、缓释系统与生物黏附载体以提升稳定性与生物利用度；对黄酮类进行结构修饰或联用促渗剂以增强脑转运；扩大动物模型研究并向临床试验推进；完善药代动力学与药效学研究，制定清晰的监管指南，推动鼻用黄酮类疗法从实验室走向临床应用。
