6′'-O-乙酰基二十烷皂苷D通过靶向STAT3介导的转录重编程，诱导铁死亡（ferroptosis）和细胞凋亡（apoptosis）

《Phytomedicine》：6′'-O-acetylsaikosaponin D targets STAT3-mediated transcriptional remodeling to induce ferroptosis and apoptosis

李学辉|乔云晓|徐新怡|朱金玉|谢创|林珊|徐凌帆|袁福文

摘要

背景

传统药用植物中的天然产物是抗癌剂和药物开发先导化合物的重要来源。柴胡皂苷D（SSD）是一种从柴胡根中分离出的三萜皂苷，具有抗肿瘤活性，但其治疗窗口较窄且具有细胞毒性。

目的

本研究旨在评估6′'-O-乙酰柴胡皂苷D（6′'-O-acSSD）的抗肿瘤活性，这是一种在柴胡根中发现的天然存在的乙酰化衍生物，并阐明其潜在的分子机制。

方法

通过多种癌细胞模型、三维肿瘤球体和患者来源的肿瘤类器官来评估6′'-O-acSSD的抗肿瘤效果。采用转录组学和生物信息学分析方法鉴定受调控的细胞死亡途径。通过分子对接、分子动力学模拟、细胞热位移测定、Western blotting和CUT&Tag分析等技术来确定分子靶点并分析转录重编程情况。

结果

6′'-O-acSSD显著抑制了癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并引发了与SSD不同的转录程序。转录组和生化分析显示，该物质优先激活了与铁死亡相关的信号通路，包括脂质过氧化反应的增强。在机制上，6′'-O-acSSD与STAT3结合，抑制其磷酸化，并显著改变了STAT3的染色质结合模式。功能分析表明，STAT3的抑制是6′'-O-acSSD发挥抗肿瘤作用的关键。值得注意的是，仅阻断铁死亡作用只能部分恢复细胞活力，而同时靶向STAT3还能引发与凋亡相关的转录和生化变化。6′'-O-acSSD的抗肿瘤效果在患者来源的肿瘤类器官中也得到了验证。

结论

6′'-O-acSSD通过靶向STAT3依赖的转录程序并诱导铁死亡和凋亡，表现出强大的抗肿瘤效果。这些发现突显了结构优化天然产物在抗癌治疗中的潜在价值。