在多细胞和亚细胞分辨率下解码空间转录组学

《Nature Communications》：Decoding spatial transcriptomics across multicellular and subcellular resolutions

摘要

目前的全基因组空间转录组学（ST）平台，其分辨率范围从多细胞层面（例如Visium）到亚细胞层面（例如Visium HD、Stereo-seq），在将检测到的信号准确分解为单个细胞（生物活动的基本单位）方面面临重大挑战。迄今为止，大多数现有的计算方法仅在信号层面进行操作，尚未有方法能够有效重建单细胞级别的转录组数据。在这项研究中，我们提出了STARS（跨分辨率的单细胞空间转录组学）技术。该技术结合了视觉Transformer模型和对比学习算法，将高分辨率的组织学图像与信号级别的转录组数据相结合，从而从多细胞和亚细胞层面重建单细胞水平的基因表达信息。我们利用来自3种ST平台（Visium、Visium HD和Stereo-seq）的小鼠肺部内部数据集以及额外的公共数据集，展示了这种单细胞级方法的优势。STARS技术可在组织层面、单个细胞层面和分子层面发挥作用：在组织层面，它能识别特定组织结构或免疫区域；在单个细胞层面，它能区分CD4/CD8 T细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs），并区分两种CAF亚型及多种巨噬细胞亚型（包括罕见的+巨噬细胞）；此外，它还能识别结直肠癌中的三级淋巴组织结构，这些结构与更好的临床预后相关，并能检测小鼠肺组织在流感感染和细菌继发感染之间的免疫细胞群体变化。在分子层面，该技术提高了细胞类型的区分能力，差异基因表达分析也以更高的准确性识别出特定细胞类型的标志物。这些结果证明了我们方法的稳健性，为单细胞层面的组织结构和基因表达提供了生物学上的重要见解，推动了跨分辨率空间转录组学的后续研究进展。