《Nature Communications》：A comparative transcriptomic analysis of mouse demyelination models and multiple sclerosis lesions
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脱髓鞘疾病，包括多发性硬化（multiple sclerosis, MS），以髓鞘丧失及进行性神经退行性变为特征。目前尚不清楚常用的毒素诱导小鼠脱髓鞘模型——如铜螯合剂cuprizone（CPZ）与去污剂lysophosphatidylcholine（LPC）
脱髓鞘疾病，包括多发性硬化（multiple sclerosis, MS），以髓鞘丧失及进行性神经退行性变为特征。目前尚不清楚常用的毒素诱导小鼠脱髓鞘模型——如铜螯合剂cuprizone（CPZ）与去污剂lysophosphatidylcholine（LPC）——是否引发不同的细胞反应，或其变化是否与人类疾病相似。研究人员整合了新生成及已发表的单细胞转录组数据，涵盖CPZ与LPC诱导的脱髓鞘过程，并与人类MS数据进行比较。分析发现，CPZ会诱导一种独特的应激性少突胶质细胞（oligodendrocyte, OL）状态，其特征基因包括Cdkn1a与Nupr1，该状态与MS病灶中的表型相似。两种模型在髓鞘再生阶段均表现出一种免疫应答性OL状态，表达Socs3、B2m及干扰素应答基因。小鼠小胶质细胞（microglia）共享保守的激活程序，但LPC引起的反应更强且持续时间更长。然而，这两种模型均未完全捕捉到MS中观察到的少突胶质前体细胞和微胶质细胞的异质性。研究结果提供了跨模型、跨物种的胶质状态图谱，并为策略性地利用小鼠模型研究髓鞘损伤与修复提供了框架。
研究背景与意义
脱髓鞘疾病，尤其是多发性硬化（MS），是导致进行性神经功能障碍的重要原因。尽管年轻健康的中枢神经系统具备自发的髓鞘修复能力，但在MS患者中这种修复往往不完全，且目前尚无获批疗法可直接促进髓鞘再生。毒素诱导的小鼠脱髓鞘模型，如LPC注射与CPZ饮食给药，因其时间可控性和重复性而被广泛用于机制研究。然而，这两种模型是否引发相似的分子变化仍不明确，且缺乏与人类MS病灶的直接比较。因此，本研究旨在通过跨物种转录组比较，明确模型间的异同，为精准选择实验模型提供依据。该研究发表于《Nature Communications》。
关键技术方法
研究人员整合了新生成及已发表的LPC与CPZ诱导的小鼠胼胝体单细胞及单核RNA测序数据集，并重新分析了包含79个病灶的最大规模MS患者白质单核RNA测序队列。采用scVI与sysVI进行批次校正与整合，利用Milo与scCODA进行细胞组成差异分析，并通过伪批量差异表达与基因集富集分析（GSEA）识别通路变化。此外，结合RNAscope原位验证及EdU标记追踪新生OL的细胞来源。
研究结果
整合单细胞与单核转录组数据集
研究成功构建了涵盖脱髓鞘及髓鞘再生阶段的跨模型小鼠数据集，并与人类MS白质样本整合，重现了已知的细胞类型分布与病理变化。
CPZ脱髓鞘诱导独特的DAO状态
CPZ特异性地诱导了一种应激相关的疾病相关少突胶质细胞（DAO）状态（MOL_G），特征基因为Cdkn1a与Nupr1，伴随DNA损伤与未折叠蛋白反应（UPR）通路的显著激活。该状态在LPC模型中未观察到。
髓鞘再生阶段LPC与CPZ趋同于共享的DAO状态
在修复期，两种模型均出现表达免疫相关基因（如Socs3与B2m）的DAO状态，且该状态存在于新生生成的OL中，表明髓鞘再生过程中OL持续处于免疫应答状态。
CPZ脱髓鞘更忠实模拟MS病灶的DAO状态
跨物种比较显示，CPZ诱导的DAO状态与人类MS病灶中的DAO共享更多下调的髓鞘稳态基因（如Mog、Mag），而LPC模型则更接近炎症相关转录变化。
小鼠OPC表达DAO基因但未能捕捉MS病灶的异质性
OPC在两种模型中均上调应激与免疫基因，但人类MS病灶中OPC的状态随病程阶段呈现显著差异，提示模型在此方面的局限性。
LPC与CPZ诱导转录相似的疾病相关小胶质细胞（DAM）状态
两种模型均激活保守的DAM核心程序，但LPC引起更强的增殖反应与持续炎症，而CPZ反应较短暂。
MS病灶中小胶质细胞呈现病程依赖的异质性
人类MS病灶中，小胶质细胞状态随活动期、慢性活动期、慢性非活动期及髓鞘再生期显著变化，且在慢性与修复期富集缺氧与糖酵解通路。
讨论与结论
本研究证明，CPZ与LPC模型并非可互换的实验系统，而是分别偏向OL应激与炎症动态的不同生物学层面。CPZ更真实地再现了MS中的DAO应激程序，而LPC更贴近炎症病灶环境。两种模型均保留了跨物种保守的损伤应答核心，包括小胶质细胞稳态身份的抑制及OL谱系中干扰素应答与抗原呈递通路的激活。然而，它们未能完全复现人类病灶中胶质细胞的高度异质性，尤其在OPC与小胶质细胞方面。因此，应根据具体科学问题策略性选择模型：CPZ适用于探究OL应激与衰老样功能障碍，LPC适用于研究炎症动力学、小胶质细胞增殖及巨噬细胞作用。研究为未来将小鼠模型的机制发现转化为有效的髓鞘再生疗法提供了路线图。
