生理失调与中国中老年人群心血管代谢疾病累积及全因死亡风险的关联：一项全国性队列研究的证据

《Cogent Public Health》：Associations of physiological dysregulation with cardiometabolic disease accumulation and all-cause mortality in Chinese middle-aged and older adults: evidence from a nationwide cohort study

　　

摘要 心血管代谢疾病（cardiometabolic disease, CMD）是全球重大健康负担，其本质是涉及多系统的稳态失衡。本研究旨在评估生理失调（physiological dysregulation, PD）与中国中老年人群CMD累积及全因死亡的关联。研究人员利用中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）数据，基于8项生物标志物，采用马氏距离（Mahalanobis distance, MD）量化PD水平。研究分别应用多变量校正的有序Logistic回归和Logistic回归模型，评估PD与CMD累积及全因死亡的关联，并进行亚组分析和限制性立方样条分析。在纳入的8747名参与者（中位年龄60岁，46.2%为男性）中，对数转换后的PD（log-PD）每增加1个单位，CMD累积风险增加19%（比值比[odds ratio, OR] = 1.19，95%置信区间[confidence interval, CI]: 1.14–1.25），死亡风险增加37%（OR = 1.37，95% CI: 1.23–1.53）。与最低三分位（T1）相比，PD最高三分位（T3）参与者的CMD风险增加38%，死亡风险增加88%。亚组分析显示，老年、男性和基线无CMD人群的CMD风险升高更为显著；而中年、女性和超重/肥胖人群的死亡风险更高。限制性立方样条分析识别出PD与死亡风险之间存在非线性阈值效应，阈值为log-PD > 4.306。研究表明，PD与CMD累积及全因死亡显著相关，支持其作为基层医疗中实用预后指标的潜力。

论文解读

研究背景与意义

心血管代谢疾病（CMD）包括高血压、2型糖尿病（T2DM）、血脂异常、缺血性心脏病及脑卒中等，是目前全球死亡率最高、疾病负担最重的疾病群。在中国，心血管疾病患者人数约达3.3亿，其死亡占总死亡人数的40%以上，且中国拥有全球约四分之一的T2DM患者，防控形势严峻。随着年龄增长，机体调节网络失衡导致维持稳态的能力下降，即发生生理失调（PD）。这种多系统的稳态失衡被认为是加速CMD病理进程的核心机制，但目前缺乏基于大规模人群的前瞻性证据来阐明PD与CMD累积的具体关联。因此，研究人员依托全国性队列，旨在探究PD对中国中老年人群CMD累积及全因死亡的影响，以期为早期识别高危人群提供新的复合生物标志物依据。该研究发表于《Cogent Public Health》。

关键技术方法

本研究为前瞻性队列研究，数据来源于中国健康与养老追踪调查（CHARLS）2011年至2018年的数据及2015年的血液检测数据。研究人员首先排除了关键变量缺失的样本，最终CMD累积分析纳入8747人，死亡分析纳入9131人。PD的量化采用马氏距离（MD）法，选取8个涵盖多系统的常规生物标志物（如炎症、血糖、血脂、肾功能指标等），并以中国健康与营养调查（CHNS）中20至39岁的健康人群作为参考标准计算MD值，随后对PD进行自然对数转换。统计分析采用多变量校正的有序Logistic回归分析PD与CMD数量（0至4种）的关联，采用Logistic回归分析PD与全因死亡的关联，并利用限制性立方样条探索非线性关系，同时进行分层亚组分析。

研究结果

基线特征

纳入CMD累积分析的8747名参与者中位年龄为60岁，46.20%为男性。随着PD水平升高（从T1至T3三分位），高龄、低教育水平、超重或肥胖的比例逐渐增加，而男性比例及基线无CMD的比例则逐渐下降。

PD与CMD累积的关联

在未调整及调整混杂因素后，PD均与CMD累积呈显著正相关。具体而言，log-PD每增加1个单位，CMD累积风险增加19%（OR = 1.19，95% CI: 1.14–1.25）。与T1相比，T3人群的CMD累积风险增加38%（OR = 1.38，95% CI: 1.23–1.55）。未发现PD与CMD累积之间存在非线性关系。

亚组分析（CMD累积）

PD对CMD累积的预测效力在不同人群中有所差异。在老年人（OR = 1.22）、男性（OR = 1.23）、体重正常或偏低者及基线无CMD的人群中，PD的风险比值比更高。特别是基线无CMD的人群，PD每升高一个单位，CMD风险增加26%（OR = 1.26，95% CI: 1.17–1.35），提示PD在早期预警中的价值。

PD与全因死亡的关联

PD同样显著增加死亡风险。调整混杂因素后，log-PD每增加1个单位，全因死亡风险增加37%（OR = 1.37，95% CI: 1.23–1.53）。T3人群相较于T1人群，死亡风险增加88%（OR = 1.88，95% CI: 1.43–2.45）。限制性立方样条分析揭示了显著的非线性关系，存在一个阈值效应，即当log-PD超过4.306时，死亡风险随PD升高急剧上升。

亚组分析（全因死亡）

PD与死亡的关联在中年成年人（OR = 1.79）、女性（OR = 1.68）及超重/肥胖人群（OR = 1.40）中更为显著。值得注意的是，在基线无CMD的人群中，未观察到PD与死亡风险存在统计学意义上的显著关联。

讨论与结论

本研究首次利用全国性队列数据系统证实，基于常规生物标志物的PD指数可有效预测中国中老年人群的CMD进展及死亡风险。研究人员指出，PD反映了多系统稳态失衡的协同效应，例如慢性炎症、胰岛素抵抗与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活的交互作用共同推动了CMD的发生发展。

分层分析揭示了重要的异质性：PD在老年人中对CMD的预测力更强，这可能与增龄导致的生理储备下降及线粒体功能受损有关；而在中年人中，PD对死亡的预测力更强，可能源于该人群对代谢紊乱的敏感性较高及健康管理意识的相对不足。性别差异方面，男性CMD风险受PD影响更大，或与生活方式及健康意识差异有关；女性死亡风险与PD关联更强，则可能受到绝经后雌激素保护作用消失及慢性炎症加剧的影响。此外，肥胖被视为PD效应的“放大器”，脂肪组织分泌的促炎因子加剧了系统性失调。

尽管既往研究构建了多种基于多系统的生物标志物模型，但往往因指标过于复杂难以在基层普及。本研究采用的PD仅需8项常规指标，更具临床可操作性。研究人员也承认本研究的局限性，包括随访时间较短（3年）、仅纳入8项指标未能涵盖所有系统（如皮质醇节律、肠道菌群代谢物等），且未能完全排除饮食、遗传等残余混杂因素的影响。

结论认为，PD与中国中老年人群的CMD累积及全因死亡呈显著正相关，支持将PD作为一种实用的亚临床风险预后指标应用于基层医疗保健，未来需开展多中心随机对照试验进一步验证其在健康管理指导中的价值。