鼓室成形术结合细胞片移植疗效的验证

《Auris Nasus Larynx》：Validation of the efficacy of tympanoplasty combined with cell sheet transplantation

　　

山本和久司 | 森野常太郎 | 馬場昭良 | 笠井良之 | 菊地俊 | 高泽幸 | 高泽幸 | 牟手正臣 | 小森学 | 山本雄隆 | 大和正之 | 小岛宏美

日本东京慈惠会大学医学院耳鼻咽喉科

摘要

目的

本研究旨在评估采用自体鼻上皮细胞片移植结合乳突切除术的耳道壁向上鼓室成形术术后乳突腔的通气情况，并将其结果与传统的耳道壁向上鼓室成形术进行比较。

方法

5名患有获得性胆脂瘤（4例松弛部型，1例紧张部型）的患者接受了耳道壁向上鼓室成形术结合乳突切除术，并将自体培养的鼻上皮细胞片移植到中耳腔（细胞片组）。62名仅接受传统耳道壁向上鼓室成形术的患者作为对照组。术后一年通过颞骨CT扫描评估乳突腔的通气情况。

结果

细胞片组的所有5名患者（100%）在术后一年内实现了乳突腔通气，并且在随访期间通气情况保持良好。相比之下，对照组中仅有38.7%（24/62）的患者在CT上显示乳突腔通气。未观察到与细胞片移植相关的不良事件或并发症。

结论

耳道壁向上鼓室成形术结合自体鼻黏膜上皮细胞片移植的方法在术后一年内实现了乳突腔的充分通气。这种再生方法可能改善术后中耳的通气情况，并有助于长期预防胆脂瘤复发，同时保持外耳道的生理结构。

引言

在中耳手术中，理想的术后愈合包括保持外耳道的生理形态、鼓膜不发生收缩以及无残留疾病。在胆脂瘤手术中，残留的胆脂瘤和鼓膜收缩导致胆脂瘤复发仍然是主要挑战。同样，在黏液性中耳炎中，鼓膜术后再粘连也很常见，常常导致持续性的耳漏和听力不佳的结果。

耳道壁向上鼓室成形术结合乳突切除术已被广泛采用，因为它可以保持外耳道的生理形态；然而，尽管有这一优势，仍有相当比例的患者会出现残留或复发的胆脂瘤。内镜技术和手术器械的进步有望在未来减少残留胆脂瘤的发生[1]，[2]。相反，目前仍没有有效的方法来防止鼓膜收缩，从而导致胆脂瘤复发。

我们之前研究了耳道壁向上鼓室成形术结合乳突切除术后一年乳突腔通气情况与随后胆脂瘤复发之间的关系。研究结果显示，术后一年内实现乳突腔通气的患者不到一半，且未通气患者的复发风险显著高于通气患者[3]。这些发现表明现有的手术方法存在固有的局限性。

因此，我们假设在中耳胆脂瘤或黏液性中耳炎手术中失去黏膜的骨表面上，中耳黏膜可以可靠且稳定地再生，从而预防胆脂瘤的复发。

为了解决这些挑战，我们开发了一种新的手术方法，将鼓室成形术与自体培养的上皮细胞片移植相结合，以促进中耳黏膜的再生[4]。这些细胞片是基于患者自身鼻黏膜上皮细胞在体外制备的体细胞产品，有望促进中耳黏膜的再生，恢复中耳腔的通气，并改善手术结果。利用细胞片工程的再生医学[5]，[6]，[7]已成功应用于人类组织重建，如角膜上皮[8]、食管[9]、心肌[10]和软骨[11]。我们之前报道了一项针对5名中耳胆脂瘤或黏液性中耳炎患者的临床研究，未出现不良事件或并发症[4]。

在这项临床研究中，我们回顾性地分析了在需要乳突切除术的获得性胆脂瘤病例中，将细胞片移植到暴露的骨表面上是否能够实现乳突腔的通气。如前所述，我们之前已经评估了在我们机构进行的耳道壁向上鼓室成形术结合乳突切除术后的乳突腔通气情况[3]。在这项研究中，我们回顾性地比较了采用耳道壁向上鼓室成形术结合乳突切除术治疗的获得性胆脂瘤病例与采用细胞片移植治疗的病例的乳突腔通气情况，以先前报道的病例作为对照组。

我们获得了我们机构伦理委员会的正式批准，开始进行细胞片移植的临床研究，并按照日本厚生劳动省（MHLW）制定的临床研究指南（MHLW卫生政策局2013年7月19日发布，编号0719:5）进行了研究。细胞片移植的临床研究遵循了相关指南，并得到了圣玛丽安娜大学医学院再生医学认证委员会和关东信越地区MHLW局的批准（批准编号PB3170011）。此外，对照组数据的回顾性分析也得到了慈惠会大学医学院伦理委员会的批准（批准编号：29–208 [8824]）。

章节摘录

细胞片移植组患者

患者信息见表1。

在2014年至2019年间，在东京慈惠会大学医学院和圣玛丽安娜大学医学院接受耳道壁向上鼓室成形术结合乳突切除术及细胞片移植的获得性胆脂瘤患者中，有5例（2名男性和3名女性）符合术前乳突腔通气不良的标准（定义为乳突腔内切片横截面的通气面积< 50 mm2）

细胞片移植组

术后一年颞骨CT显示的乳突腔切片横截面通气面积为平均184.03 ± 83.29 mm2（范围：84.71–295.97 mm2）。接受耳道壁向上鼓室成形术结合乳突切除术及细胞片移植的患者中，乳突腔通气的比例为100%（5/5）（图4）。其中3名患者进行了超过5年的长期随访。

讨论

完全控制由鼓膜收缩引起的胆脂瘤复发具有挑战性。其中一个原因是，在需要乳突切除术的胆脂瘤病例中，切除病变时也会切除正常黏膜，使得难以保留正常黏膜。胆脂瘤复发的主要原因是由于黏膜再生受阻，导致中耳的气体交换能力受损

结论

细胞片移植组的所有病例均观察到乳突腔通气情况的改善。这项研究的结果表明了一种新的中耳手术方法的可能性。

这是首次将培养细胞移植到人类中耳的再生医学项目。我们希望通过推广细胞片疗法，为耳鼻咽喉科领域的再生医学研究带来新的活力

作者贡献

K.Y. 设计了研究方案并负责数据分析。K.Y.、T.M. 和 A.B. 收集并分析了数据。K.Y.、T.M.、Y.K.、M.Y. 和 H.K. 参与了细胞片的开发。H.K. 监督了研究。K.Y. 撰写了手稿。所有作者均参与了数据解读、对手稿进行了严格修订，并批准了最终版本。

资金支持

本研究得到了日本学术振兴会（KAKENHI）（资助编号：25861597、16K11198、18K09357、18K16907、19K18785、19H03806）、日本医疗研究机构（资助编号：18bk0104051、19bk0104086）以及慈惠会大学战略优先计划的支持。

手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本手稿过程中，作者使用了Paperpal和ChatGPT等语言辅助工具来帮助英语编辑，提高清晰度和可读性。此外，手稿由英语母语者进行了专业编辑。所有内容均经过作者仔细审查和修订，作者对最终手稿的完整性和准确性负全责。

利益冲突声明

T.M. 和 H.K. 是ReeNT公司的联合创始人并持有该公司股权。作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢Editage（www.editage.jp）提供的英语编辑服务。