综述：椎间盘退变中致病信号通路的串扰：表观遗传调控与治疗启示

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Crosstalk of pathogenic signaling pathways in intervertebral disc degeneration: Epigenetic regulation and therapeutic implications

椎间盘退变（IDD）是导致腰痛与功能障碍的重要病因，其发病机制及进展涉及炎症反应、氧化应激、细胞凋亡及细胞外基质（ECM）代谢紊乱等多种病理过程。越来越多的证据表明，多种致病信号通路参与椎间盘细胞的功能失调与退变，且这些通路并非独立运作，而是通过复杂的串扰网络共同影响疾病进展。此外，DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA等表观遗传机制可通过调节关键信号通路活性与基因表达，进一步调控椎间盘细胞的病理状态。尽管相关研究不断积累，但目前证据仍主要来源于动物实验与细胞研究，临床数据相对有限，不同信号通路之间的动态相互作用及其与表观遗传调控的交叉关系仍缺乏清晰的整合框架。本文从网络视角整合IDD中主要致病信号通路的病理作用，聚焦于通路串扰及其表观遗传调控机制，探讨其潜在治疗意义与尚未解决的问题，旨在深化对IDD分子机制的理解，并为未来靶向治疗策略的开发提供理论支持与研究方向。

1. 1.
   文献检索策略与纳入标准
   研究人员制定了预定义的文献检索策略，检索PubMed与Web of Science核心合集数据库，检索词涵盖椎间盘退变相关术语（“intervertebral disc degeneration”“IDD”“IVDD”“degenerative disc disease”）、信号通路与串扰（如PI3K/AKT、NF-κB、Wnt/β-catenin、MAPK、Nrf2、Notch、JAK/STAT、TLR、“signaling pathway”“crosstalk”“signaling network”）以及表观遗传调控相关术语（如“DNA methylation”“histone modification”、miRNA、lncRNA、circRNA、“non-coding RNA”）。同时针对特定通路-机制组合进行定向检索，包括炎症、氧化应激、凋亡、衰老及细胞外基质（ECM）代谢。检索限定为英文出版物，末次检索日期已明确标注，并通过人工筛查关键文献与近期综述的参考文献以提高覆盖度。研究纳入标准为：在IDD相关背景下开展（人体、动物、细胞、离体或组织水平）；报道与椎间盘退变相关的信号通路激活、通路串扰或表观遗传调控；提供连接上述过程与炎症、氧化应激、凋亡、衰老、ECM失衡或结构退变的机制或干预证据。纳入原始研究及高质量综述用于证据合成，排除与IDD无关、缺乏实质机制相关性或仅为摘要、重复发表及信息不足的报告。非IDD环境下的证据仅在可提供可迁移机制见解时予以保留，并明确标注为间接证据。为减少过度推断，研究人员采用证据层级框架对纳入证据进行评价：Tier 1为IDD特异性人体证据，Tier 2为IDD动物研究，Tier 3为IDD相关细胞或离体研究，Tier 4为非IDD或间接证据。修订后的文稿中，结论依据该层级框架表述，在人体IDD特异性证据有限的情况下，仅将其表述为具有机制可能性而非已证实的临床因果关系。
2. 2.
   引言
   腰痛是全球致残率最高的疾病之一，也是导致残疾的主要原因，给患者生活质量与社会经济带来沉重负担。流行病学研究显示，椎间盘退变（IDD）是一种年龄相关的肌肉骨骼系统退行性疾病，也是慢性腰痛的主要病因之一，其患病率随年龄增长显著上升，具有起病早、病程长、治疗手段有限的特点。IDD主要与椎间盘（IVD）细胞的衰老和退变相关。IVD由中央胶冻状的髓核（NP）、周围纤维软骨性的纤维环（AF）以及连接相邻椎体的两块软骨终板（CEP）构成。作为一种基本无血管的组织，IVD主要依靠终板和周围组织扩散获取营养，这一解剖与营养特征使其对机械负荷变化、微循环障碍、局部炎症及氧化应激等刺激高度敏感，一旦稳态被打破，极易启动一系列退变过程。在分子层面，IDD的发生与进展涉及慢性炎症、氧化应激失衡、细胞外基质（ECM）降解超过合成、细胞凋亡与衰老增加等病理事件，最终导致椎间盘高度丢失、结构破坏及力学性能下降。尽管药物与手术治疗可在一定程度上缓解症状，但易复发，甚至可能加速病变邻近节段的退变。因此，深入探索相关分子机制对于恢复髓核细胞活力、减缓ECM降解及延缓IDD进展至关重要。已有研究证实，Toll样受体/核因子-κB（TLR/NF-κB）通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及Nrf2通路等多种功能失调的信号通路在IDD发病中发挥关键作用，并在多种体外及动物模型中被确认为潜在干预靶点。此外，这些信号通路并非孤立运行，而是通过复杂的串扰网络决定“病程走向”，例如炎症放大或负反馈调控、ECM降解或修复。表观遗传调控作为基因表达调控的重要方面，在IDD发生发展中也受到越来越多的关注。近年来，关于DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA在椎间盘退变中调控作用的证据不断积累，这些表观遗传机制可通过影响关键转录因子的表达与活性，进一步调节信号通路反应的强度与时程，形成参与IDD病理进展的多层次调控网络。值得注意的是，既往综述多聚焦于单一信号通路或特定类别的表观遗传机制，而对不同致病通路之间的串扰及其与表观遗传调控的整合仍缺乏深入探讨。本文并非声称这些分子事件为新发现，而是旨在从网络视角重构现有证据，重点整合IDD中致病信号通路之间的相互作用，并探讨DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA如何共同塑造这些信号轴的动态调控。基于此，本综述将系统总结IDD相关信号通路的致病作用、通路串扰模式、表观遗传调控机制及其潜在治疗意义，为理解IDD的分子网络特征及后续靶向干预研究提供参考。
3. 3.
   椎间盘退变的病理生理过程
   IDD是一个复杂的细胞介导过程，涉及多个相互交织的病理环节，最终导致椎间盘结构与功能的不可逆改变，其主要病理生理特征包括ECM含量减少、髓核细胞（NPC）衰老及持续性炎症反应。氧化应激、炎症反应及凋亡可通过上调基质金属蛋白酶（MMPs）等分解代谢酶的表达，破坏ECM合成与降解的动态平衡，驱动IDD的发生与进展。

3.1 炎症反应

炎症反应是机体对感染或组织损伤的基本应答，也是推动IDD进展的关键因素。IDD过程中，巨噬细胞、中性粒细胞及T细胞等炎性细胞参与局部炎症微环境的形成。在AF与NP中，炎性细胞及其释放的促炎因子可持续放大炎症反应。随着局部血管生成的增多，肥大细胞与巨噬细胞可进一步迁移至IVD内，释放TNF-α、IL-1β及IL-6等促炎介质。这些因子相互促进，形成持续放大的炎症级联反应。例如，IL-1β可显著增强IVD细胞中IL-6、IL-8及IL-17的表达，从而进一步加剧炎症反应。促炎细胞因子还可通过上调ECM降解酶并抑制基质合成来促进组织破坏。其中，TNF-α在增强ECM分解代谢的同时抑制聚集蛋白聚糖与II型胶原的表达；IL-6可通过激活信号转导与转录激活因子3（STAT3）上调MMPs表达，从而促进IDD进展。此外，炎症反应可诱导IVD细胞凋亡与衰老，导致活性细胞数量减少，最终引起椎间盘结构破坏与功能丧失。炎症介质还可通过上调一氧化氮合酶与NO水平加剧细胞损伤并诱发神经病理性疼痛。总体而言，持续性炎症可导致椎间盘发生不可逆的结构与生化改变，是退变与慢性腰痛形成的重要驱动因素，其下游效应主要通过NF-κB、MAPK及JAK/STAT等信号通路介导。

3.2 氧化应激

氧化应激是指活性氧（ROS）生成与内源性抗氧化防御之间的失衡导致的氧化还原稳态破坏。随着IDD进展，退变椎间盘内超氧阴离子（O₂^?）、羟基自由基（·OH）、过氧化氢（H₂O₂）及NO等特定ROS水平显著升高，打破ROS产生与清除的平衡，诱导局部微环境持续氧化应激。过量ROS可通过改变基质蛋白结构、诱导DNA损伤及促进蛋白质氧化修饰造成ECM氧化损伤，削弱椎间盘组织的力学性能。同时，ROS可通过激活NF-κB、MAPK及PI3K/AKT等信号通路放大炎症反应、促进凋亡并加速ECM降解，从而驱动IVD退变。

3.3 细胞凋亡

细胞凋亡是一种受调控的细胞死亡形式，表现为细胞皱缩、胞质与细胞核固缩并形成凋亡小体，是IVD退变过程中细胞数量减少与功能损害的重要机制。氧化应激、DNA损伤及炎症反应均可诱导凋亡。退变过程中，过度凋亡导致NPC密度降低与细胞丢失，破坏椎间盘组织稳态及结构与功能完整性，最终推动IDD进展。其中，髓核细胞凋亡尤为关键，氧化应激与炎症刺激均可触发该过程并加速IVD退变。现有证据表明，PI3K/AKT、NF-κB、MAPK及Notch等多个信号通路通过调节生存/死亡相关基因共同决定细胞命运。

3.4 细胞外基质降解

ECM是维持椎间盘高度、保水能力及力学缓冲功能的结构基础，主要由胶原、蛋白聚糖及非胶原糖蛋白组成。健康状态下，ECM合成与分解处于动态平衡。然而，退变过程中该平衡被破坏，表现为I型纤维化样胶原增加，蛋白聚糖与II型胶原减少。尤其是II型胶原与聚集蛋白聚糖的合成不足或降解增加，直接削弱IVD的结构完整性与功能稳定性，从而加速IDD进展。ADAMTS与MMPs是负责ECM降解的主要酶类，其表达在退变过程中显著上调并与ECM破坏及退变进展密切相关。MMPs表达水平与IVD退变程度呈正相关，并可显著增强ECM分解代谢；ADAMTS可结合ECM成分并促进其蛋白水解。值得注意的是，MMPs与ADAMTS的异常上调通常是NF-κB、MAPK及Wnt/β-catenin等信号通路激活的下游效应，从而形成“炎症刺激-信号通路激活-基质降解”的关键病理链，持续驱动椎间盘退变。

1. 4.
   参与IDD的信号通路
   多项研究证实，PI3K/AKT、NF-κB、Wnt/β-catenin、MAPK、Nrf2及Notch等多个信号通路与IDD的发生和进展密切相关。这些通路并非彼此孤立，而是形成一个多层次交叉调控网络，共同调控炎症放大、氧化应激、凋亡、细胞衰老及ECM代谢失衡等过程，共同塑造IDD的病理演变。基于现有证据强度与网络定位，NF-κB是炎症放大与分解代谢的中枢枢纽，MAPK（尤其是p38/JNK）是与炎症、应激及细胞损伤耦合的放大/执行模块，PI3K/AKT-Nrf2构成具有代偿意义的保护性拮抗轴，而Wnt/β-catenin与Notch则是受退变阶段、细胞区室及激活强度影响的“状态切换节点”。因此，对IDD的研究重点应从识别“哪条单一通路最重要”转向确定哪些节点能够同时连接炎症、氧化应激、细胞命运与ECM重塑，从而决定整个网络趋向代偿性稳态还是病理失衡。

4.1 PI3K/AKT通路

PI3K/AKT信号通路是连接细胞外刺激与细胞内效应的经典生存信号轴，调控细胞增殖、存活、代谢调节及凋亡抑制等关键过程。其核心组分包括PI3K与AKT，前者属于催化磷脂酰肌醇3′-OH位点磷酸化的脂激酶家族，后者是进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，为该通路的关键效应分子。通常，生长因子、细胞因子或激素与膜受体结合可激活PI3K，促进PIP₃生成并招募AKT，从而触发下游级联反应。现有证据普遍表明，PI3K/AKT通路在IDD中常发挥保护性调控轴作用。在退变的IVD组织及NP与AF细胞中，该通路活性往往相对降低，伴随ECM合成减少、凋亡增加及氧化损伤加重；反之，增强PI3K/AKT信号可上调II型胶原与聚集蛋白聚糖表达，抑制MMPs与ADAMTS，减轻炎症与氧化应激下的细胞损伤，并通过调节Bcl-2、Bax及caspase-3等分子维持细胞存活。干预研究进一步支持这一观点，如IGF-1激活PI3K/AKT可减少大鼠终板软骨细胞中MMP-13表达并提高Col II与聚集蛋白聚糖含量，沉默IGF-1R则可逆转该效应；TGF-β1也可通过激活PI3K/AKT减少AF细胞凋亡；抑制该通路则可诱导退变NPC凋亡。在氧化应激背景下，绿原酸可通过激活PI3K/AKT降低ROS水平并抑制NPC凋亡。此外，PI3K/AKT还可通过上调Cyclin D1促进NPC增殖，典型机制如miR-21/PTEN/AKT轴所示。然而，PI3K/AKT的作用并非始终单向保护性。现有证据表明，其保护作用更多出现在退变早期或中度应激下，当细胞仍保留一定代偿能力时，适度激活PI3K/AKT有助于维持细胞存活、减少氧化损伤并支持ECM合成；而在退变晚期，当炎症、营养限制及代谢异常持续存在，且该通路长期高水平激活伴随mTOR、自噬或代谢重编程异常时，PI3K/AKT可能不再单纯发挥保护作用，转而参与异常适应与失衡维持。此外，其功能也可能受细胞类型差异影响：在NPC中，PI3K/AKT更多与生存维持及抗氧化效应相关，而在终板软骨细胞或特定AF背景下，其下游信号结果可能存在显著差异。因此，从网络视角看，PI3K/AKT的意义不仅在于自身的“促生存”效应，还在于其同时连接Nrf2、NF-κB及GSK-3β/β-catenin等节点，但其是否真正发挥保护性拮抗作用仍取决于激活背景是否处于可逆代偿范围内。

4.2 Wnt/β-catenin通路

经典Wnt通路是由β-catenin介导的信号级联，β-catenin是关键转录共激活因子。在无Wnt刺激时，胞质β-catenin水平较低；当通路激活时，β-catenin稳定累积并进入细胞核，调节下游靶基因转录。Wnt/β-catenin信号轴参与细胞增殖、分化、凋亡及组织稳态维持等多种生理过程，在椎间盘发育与组织维持中也具有重要意义。与正常椎间盘相比，IDD过程中NP组织中Wnt/β-catenin表达升高。积累的证据表明，病理性过度激活的Wnt/β-catenin与ECM降解、炎症增强及凋亡增加相关。激活该通路可诱导MMPs表达，破坏聚集蛋白聚糖稳态，并促进BMPs、TGF-β及IGF-1等因子的异常表达，从而加速基质分解与退变进展。相反，在体外模型中，抑制Wnt/β-catenin活性可促进NPC增殖，减轻炎症与凋亡，延缓ECM降解；而通路激活则与低氧条件下c-myc调控异常、细胞活力下降及增殖受抑相关。此外，Wnt/β-catenin可促进CEP细胞凋亡并增强TNF-α与IL-1β等炎症因子表达，从而促进细胞衰老与组织损伤。然而，Wnt/β-catenin通路在IDD中的作用仍存在较大争议。一方面，它对椎间盘发育、细胞命运维持及组织稳态至关重要；另一方面，其在退变微环境中的持续或过度激活可成为病理驱动因素。其双相效应至少应从三个层面理解：首先是阶段依赖性，生理状态或退变早期的基线活性可能有助于维持稳态或有限修复，而中晚期的持续高激活则更常与炎症放大及基质分解相关；其次是强度依赖性，低至中度激活更接近调节与适应，而高水平持续激活更易驱动分解代谢程序；第三是区室依赖性，该通路在NP、AF及CEP细胞中的生物学后果并不完全一致。此外，不同来源的刺激也可能影响其功能解读：发育/稳态维持信号驱动的基线激活不应与炎症因子、机械应力或持续损伤信号诱发的异常激活视为同一生物学状态。因此，Wnt/β-catenin更适宜被定义为网络中的“状态切换节点”，其干预价值不在于简单全面抑制，而在于识别其何时、何地及何种程度的激活已从维持稳态转向促进病理重塑。

4.3 NF-κB通路

NF-κB通路是炎症与免疫反应中最核心的转录因子之一。静息状态下，NF-κB以与抑制蛋白IκB结合的无活性复合物形式存在；在炎症刺激下，IKKβ介导IκB磷酸化、泛素化及降解，促进p50/p65释放并核转位，启动下游靶基因转录。因此，NF-κB被视为细胞炎症与应激反应对外界刺激的关键枢纽。在IDD中，NF-κB通路主要发挥致病性炎症放大轴作用，但其作用表现出显著的时间与刺激依赖性。缺氧、酸性代谢产物蓄积及TNF-α、IL-1β、IL-17等炎症刺激均可激活该通路。激活的NF-κB可促进NLRP3炎症小体激活与IL-1β释放，上调iNOS与COX-2表达，升高PGE₂水平，并诱导多种趋化因子与炎症介质产生，同时抑制聚集蛋白聚糖合成并促进ECM降解。因此，NF-κB是连接炎症刺激、基质破坏与细胞死亡的重要信号枢纽。多项干预研究支持抑制NF-κB有助于延缓IDD进展，如吡格列酮可抑制IL-17或IL-17联合TNF-α诱导的NF-κB激活，从而减轻椎间盘炎症；柚皮苷可通过抑制该通路减少氧化应激并降低AF细胞凋亡；雌激素、miR-150及绿原酸也被证实可通过抑制NF-κB减轻NPC或终板软骨细胞的炎症、凋亡及分解代谢。总体而言，NF-κB是现有证据中最明确的致病通路，在慢性持续性炎症的退变晚期尤为关键。需注意，NF-κB在生理应激反应中亦具基线调节作用，早期短暂激活未必完全有害；但随着退变进展，其网络效应将显著向炎症放大、ECM分解及损伤维持偏移。换言之，关键区别不在于NF-κB是否被激活，而在于其激活是短暂、可控且具有应答性的，还是持续的、放大的并与ECM分解及细胞死亡程序耦合的。若按网络中心性排序，NF-κB目前代表IDD信号网络的核心节点：它整合TNF-α/TLR等上游炎症输入，与MAPK、Wnt/β-catenin及Nrf2等进行双向串扰，并直接调控炎症介质、分解代谢酶及细胞死亡程序。

4.4 MAPK通路

MAPK信号通路是一种高度保守的细胞内应激传导系统，其特征性级联由RAS、RAF、MEK及ERK组成，主要分支包括ERK1/2、JNK及p38 MAPK。该通路可被神经递质、炎症因子、机械应力及氧化应激等多种外界刺激激活，介导增殖、炎症、凋亡及应激适应等多种应答。在IVD稳态维持与退变过程中，MAPK发挥重要调控作用。现有证据表明，MAPK在IDD中总体倾向于促炎、促分解代谢及有害。通路异常激活可诱导IL-1β与TNF-α等促炎细胞因子释放，并通过增加MMPs与ADAMTS表达促进ECM降解。反之，抑制MAPK已被证明可减弱IL-1β介导的分解代谢反应。此外，MAPK过度激活还与自噬异常、凋亡增加及衰老表型增强相关，包括SA-β-Gal活性升高、p53/p16上调、端粒酶活性下降及COL2与蛋白聚糖减少。在持续性炎症状态下，MAPK还可通过释放炎症介质、募集免疫细胞及上调ADAMTS-5进一步放大退变过程。需注意，MAPK并非单一通路，其不同分支的作用并不完全一致。目前多数研究支持p38与JNK在退变中的致病作用，而ERK在特定背景下可能具有适应性调节功能。这表明MAPK具有显著的支特异性与阶段依赖性。例如，在轻度刺激或短期应答条件下，ERK活性可能更多参与生存调节与应激适应；而在持续性炎症、氧化应激或机械损伤条件下，p38/JNK的持续激活则更常与分解代谢、凋亡及衰老表型相关。从网络定位看，MAPK尤其是p38/JNK作为“损伤执行模块”，接收来自TNF-α/TLR、ROS及机械应力的输入：其中心性略低于NF-κB，但在炎症-应激耦合及细胞损伤表型显现中具有强放大效应。因此，对MAPK的讨论不应停留在“整体有害”层面，而应强调其分支差异、刺激来源及激活时长对结局的决定性作用。

4.5 Nrf2通路

Nrf2通路是Cap-n-Collar家族中带有bZIP结构域的关键转录因子，是机体内源性抗氧化防御系统的核心调节者。基线条件下，Nrf2与Keap1结合并持续降解；在氧化应激下，Keap1构象改变，促进Nrf2释放并核转位，结合抗氧化反应元件并启动下游抗氧化与细胞保护基因的转录。因此，Nrf2在维持氧化还原稳态、抵抗毒性损伤及调节炎症与细胞死亡中发挥重要作用。在IDD中，Nrf2通路总体上表现为保护性抗氧化轴。大量证据证实，激活Nrf2可逆转氧化应激诱导的NPC凋亡、焦亡及炎症反应。部分非编码RNA也可通过靶向Keap1/Nrf2轴抑制NPC氧化损伤与凋亡。在炎症背景下，miR-141–3p可通过作用于Keap1 mRNA促进Nrf2核转位，从而下调IL-1β、IL-18、TGF-β及IL-6等炎症因子表达。此外，富马酸二甲酯等Nrf2激动剂已被证实可改善NPC的炎症状态。除抑制氧化应激与炎症外，Nrf2激活还可提高蛋白聚糖与II型胶原含量，抑制MMP3与MMP13表达，恢复ECM合成与分解的平衡。总体而言，Nrf2在很大程度上是一条在早期至中期退变中发挥代偿效应的保护性通路。然而，目前对Nrf2的研究仍主要集中在细胞与动物模型层面，对其在不同退变阶段的激活程度、持续时间以及与PI3K/AKT、NF-κB及自噬等通路的相互作用理解仍不充分。此外，Nrf2的“保护性”不应被理解为在所有阶段与背景下均同等有效。更为合理的理解是，在退变早中期，当内源性抗氧化系统仍可被动员时，Nrf2更有可能发挥代偿保护作用；而在晚期持续性炎症与氧化负荷下，Nrf2信号可能并未完全缺失，但其保护能力可能不足以抵消日益增加的损伤输入。从综合网络视角看，Nrf2的独特性在于它不仅仅是一条“抗氧化通路”，更是连接ROS、炎症转录、线粒体稳态与ECM保护程序的关键制动节点。其与NF-κB形成的“放大-制动”关系是阐明与治疗干预的高度优先靶点。

4.6 Notch通路

Notch通路是一种高度保守的细胞间通讯通路，在发育、组织稳态、细胞命运决定、增殖、分化、凋亡及再生中发挥重要作用。其激活通常由相邻细胞表面的Notch受体与配体结合触发，随后经序贯蛋白水解切割释放胞内结构域，核转位后调节靶基因表达。Notch信号失调已被证实与多种退行性疾病相关，包括软骨退变与骨关节炎。在人类退变椎间盘组织中，AF与NP细胞中的Notch活性高于正常组织。与PI3K/AKT及Nrf2相对的保护特性不同，Notch在IDD中表现出更明显的双向性与条件依赖性。一方面，Notch可通过生长因子相关生存通路抑制细胞凋亡，例如通过抑制RIP1-FADD-caspase-8复合物的形成减少TNF-α诱导的细胞死亡，从而延缓IVDD并维持IVD功能。此外，Notch激活还可通过调节Cyclin D1促进NPC增殖，并与PI3K/AKT及Wnt/β-catenin等通路串扰；抑制该通路可诱导G0/G1期阻滞。这些结果表明，在特定条件下，Notch可能具有维持细胞活力与促进代偿性修复的作用。另一方面，持续或过度的Notch激活可能与组织破坏相关。部分研究发现，Notch在中度退变椎间盘中表达升高，但在重度退变中并未进一步增加；同时，Notch持续高激活可破坏生长板与软骨终板结构。因此，Notch的双重作用主要取决于退变阶段、组织区室及激活持续时间：在退变早期或中度阶段，适度的Notch激活更可能表现为代偿效应，支持NP或AF细胞存活、增殖及有限修复；而在晚期慢性退变或特定区室中，持续高激活则更可能驱动异常重塑与结构破坏。此外，Notch的背景依赖性不仅体现在疾病阶段的时序维度，还包括细胞类型特异性、炎症与修复背景及激活时长（短暂vs持续）等多层因素。在整个网络中，Notch更适宜被理解为“命运/修复背景节点”，而非最高优先级的干预靶点，其价值更多在于解释为何相同炎症或应激背景下不同区室与阶段会表现出不同结局。未来研究需要结合时序研究、单细胞分辨率分析及多区室验证，进一步明确其双相效应的关键决定因素。

1. 5.
   信号通路串扰在IDD中的作用
   在IDD中，PI3K/AKT、NF-κB、Wnt/β-catenin、MAPK、Nrf2及Notch等信号通路并非孤立运行，而是通过多层次交叉调控形成复杂的