惠利健组受邀综述肝细胞治疗临床转化研究进展

　　

5月7日，国际学术期刊Cell Stem Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所) 惠利健研究员的受邀综述文章，题为 “Advancing hepatocyte-based therapies: A translational perspective” 。该文章从临床转化角度系统梳理了肝细胞治疗领域的重要进展，重点讨论了功能性肝细胞来源、细胞移植效率、肝功能支持策略以及未来走向临床应用所面临的关键挑战。

肝脏是人体重要的代谢和解毒器官，参与营养物质代谢、药物分解、胆汁分泌和多种血浆蛋白合成。对于终末期肝病患者而言，肝移植仍然是目前最有效的治疗方式。然而，供体器官短缺、手术风险高、免疫排斥和长期用药等问题，限制了肝移植的广泛应用。因此，科学家一直在探索能否用“细胞”来替代或支持受损肝脏功能，为患者提供新的治疗选择。

肝细胞治疗正是在这一背景下发展起来的。简单来说，这一策略希望将具有功能的肝细胞移植到患者体内，使其在肝脏或其他适合的部位存活、发挥功能，甚至进一步增殖，从而帮助恢复肝脏功能。与整肝移植相比，细胞治疗具有创伤较小、来源更灵活、可重复给药等潜在优势，也有望作为肝移植前的桥接治疗，帮助急性肝衰竭患者争取恢复或等待移植的时间窗口。

研究人员在综述中进一步将肝细胞治疗归纳为两类主要临床应用模式。第一类是“肝细胞替代治疗”，主要面向遗传代谢性肝病等需要长期功能纠正的疾病。对于这类疾病，即使只有一部分肝脏被功能性供体细胞替代，也可能带来明确的治疗效果。第二类是“肝功能支持治疗”，主要用于急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭等进展迅速的疾病。这类策略并不一定要求移植细胞长期定植，而是希望在短时间内提供解毒、代谢和合成功能，帮助患者渡过危险期。生物人工肝装置就是其中的重要方向之一，其核心是利用大量功能性肝细胞在体外为患者血液提供暂时性肝功能支持。

文章指出，肝细胞治疗的临床转化主要面临两个核心瓶颈：一是“细胞从哪里来”，二是“细胞进入体内后能否真正留下来并发挥作用”。传统上，治疗用肝细胞主要来自供体肝脏中分离的原代人肝细胞，但这类细胞来源有限，质量差异较大，且难以在体外长期扩增。近年来，干细胞技术和细胞重编程技术的发展为解决细胞来源问题提供了新思路。例如，多能干细胞可被诱导分化为肝样细胞，成纤维细胞可被直接转分化为诱导肝细胞，原代人肝细胞也可通过去分化和再成熟策略在体外扩增。这些新型细胞来源为规模化制备功能性肝细胞带来了可能。

除了细胞来源，如何提高移植后细胞的定植和再殖效率，是肝细胞治疗能否真正发挥长期疗效的另一关键问题。作者总结了近年来多种提高细胞移植效率的策略，包括调控宿主肝脏微环境、优化预处理方案、改善供体细胞状态、采用类器官移植、肝脏表面贴片移植，以及将肝细胞移植到淋巴结或脾脏等异位部位形成“类肝组织”。这些研究表明，肝细胞治疗已经不再局限于简单的细胞注射，而是逐渐发展为融合细胞生物学、再生医学、材料学和工程技术的综合性治疗体系。

面向未来，作者认为肝细胞治疗要真正走向临床，还需要在多个方面取得突破。首先，需要建立符合临床级生产规范的细胞规模化制备体系，保证细胞产品的安全性、稳定性和功能一致性。其次，需要发展更加安全、有效的宿主预处理和细胞定植促进策略，提高移植细胞在体内的存活和扩增能力。第三，需要建立长期免疫管理和无创监测方法，及时评估移植细胞的功能和安全性。最后，还需要根据不同疾病类型、病程阶段和患者状态进行精准分层，选择最适合的治疗模式。

总体而言，该文章系统总结了肝细胞治疗从基础研究走向临床应用的关键进展和挑战，提出了以“细胞来源优化”和“体内功能重建”为核心的转化思路。随着干细胞技术、基因/RNA治疗、异种移植和生物工程技术的快速发展，肝细胞治疗有望与这些新兴技术相结合，为终末期肝病、遗传代谢性肝病和急性肝衰竭患者提供更加多元的治疗选择。

分子细胞卓越中心孙振助理研究员为第一作者，惠利健研究员为通讯作者。该工作得到中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金、上海市科委和国家科技重大专项等项目资助。

文章链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00147-5

基于肝细胞的细胞疗法的治疗模式