单次与维持膀胱内灌注化疗对远端输尿管上尿路尿路上皮癌根治性肾输尿管切除术后膀胱内复发的比较：一项来自中国的多中心回顾性研究

《Frontiers in Oncology》：Single versus maintenance intravesical instillation of chemotherapy for intravesical recurrence after radical nephroureterectomy in distal ureteral upper tract urothelial carcinoma: a multicenter retrospective study from China

　　

摘要 膀胱内复发（intravesical recurrence, IVR）是上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）患者接受根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy, RNU）后的常见事件。远端输尿管肿瘤因具有较高的IVR风险，在临床中备受关注。为减少肿瘤位置及病理分期带来的异质性，本研究聚焦于经病理确诊的pT2期远端输尿管UTUC患者。然而，在此类亚组中，维持膀胱内灌注化疗（maintenance intravesical chemotherapy, MIC）是否比单次膀胱内灌注化疗（single intravesical chemotherapy, SIC）带来额外获益仍不明确。 方法：研究人员回顾性分析了2018年至2023年间多家中心收治的、经病理确诊为pT2期远端输尿管UTUC并接受RNU治疗的患者。依据术后膀胱内灌注策略，将患者分为SIC组与MIC组。主要终点是膀胱内无复发生存期（intravesical recurrence-free survival, IVRFS）。研究人员采用逆概率处理加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）、Kaplan-Meier生存分析及Cox比例风险回归模型来评估灌注策略与IVR之间的关联。 结果：在纳入的532例患者中（SIC组183例，MIC组349例），IPTW实现了良好的基线平衡。经IPTW加权的Kaplan-Meier分析显示，MIC组的IVRFS显著长于SIC组。在IPTW加权的Cox模型中，MIC与较低的IVR风险相关（风险比 [hazard ratio, HR] 0.71，95%置信区间 [confidence interval, CI] 0.501–0.989，P = 0.043）。肿瘤大小、多灶性、术前输尿管镜检查及淋巴血管侵犯被确定为IVR的独立预测因子。 结论：在这项针对pT2期远端输尿管UTUC患者的多中心回顾性研究中，与SIC相比，MIC与较低的IVR风险相关。然而，鉴于研究的回顾性及非随机化设计，存在潜在的残留混杂因素及各中心间维持治疗方案的异质性，这些发现应被视为假设生成性的，而非治疗优越性的确凿证据。未来仍需前瞻性随机研究来验证这些结果。

研究背景

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一种起源于肾盂及输尿管的相对少见的泌尿系统恶性肿瘤，占所有尿路上皮癌的5%至10%。值得注意的是，中国住院患者中UTUC的占比约为17.9%，显著高于西方国家。与膀胱癌（BC）相比，UTUC往往具有更高的病理分级和更差的预后，约60%的患者在诊断时已处于肌层浸润性疾病阶段，而膀胱癌的这一比例仅为25%。尽管近年来吉西他滨及分次顺铂等新疗法的出现改善了UTUC的总体预后，根治性肾输尿管切除术（RNU）仍是早期UTUC的全球标准治疗手段。

与其他恶性肿瘤不同，UTUC术后复发主要表现为膀胱内复发（IVR）。研究显示，约29%的患者在治疗后会出现IVR，其中远端输尿管肿瘤患者的风险尤为突出。基础研究证实，携带FGFR3、KDM6A及CCND1基因突变的肿瘤与IVR风险增加有关。IVR常导致治疗周期延长、额外手术、患者痛苦加剧及医疗成本上升，因此预防IVR成为术后护理策略的核心。虽然既往临床证据表明术后即刻单次膀胱内灌注化疗可有效降低IVR风险，但单次灌注（SIC）与维持灌注（MIC）之间的直接比较数据有限，且关于MIC是否能像在高危非肌层浸润性膀胱癌中那样，为UTUC患者提供持久的腔内疾病控制，目前尚不确定。

研究方法概述

研究人员开展了一项多中心回顾性研究，样本队列来源于西安交通大学第一附属医院、宁夏医科大学总医院、郑州大学第二附属医院及宝鸡市中心医院2018年1月至2023年12月间的临床数据。为确保队列同质性，研究严格限定入组标准为经病理确诊的pT2期远端输尿管UTUC患者，排除了合并其他恶性肿瘤、既往或并发膀胱癌、接受新辅助治疗及远处转移的患者。主要统计学方法采用逆概率处理加权（IPTW）来校正回顾性研究固有的选择偏倚，结合Kaplan-Meier法进行生存分析，并利用Cox比例风险回归模型评估临床病理变量与IVRFS的关联。

研究结果

基线特征

研究共筛选出532例符合条件的患者，其中SIC组183例（34.4%），MIC组349例（65.6%）。在IPTW加权前，两组在年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、肿瘤侧别、肾积水、肿瘤大小、多灶性、病理分级、术前输尿管镜使用率、淋巴血管侵犯（LVI）及伴发原位癌（CIS）等方面均无临床显著差异（标准化均差SMD均<0.1）。IPTW加权后，所有基线变量的加权SMD均<0.01，表明组间具有极佳的可比性。

生存分析

全队列患者平均随访时间为24.5个月。SIC组术后1年、2年、3年的累计IVR发生率分别为13.2%、30.5%和40.1%；而MIC组对应时间点分别为11.1%、24.0%和29.8%。IPTW加权的Kaplan-Meier曲线显示，MIC组的IVRFS显著优于SIC组。在主要的IPTW加权Cox模型中，MIC与SIC相比，可使IVR风险降低29%（HR = 0.71，95% CI 0.50-0.99，P = 0.043）。即使在补充敏感性分析中进一步校正术后辅助全身治疗的影响，该关联依然稳健（HR = 0.668，95% CI: 0.478–0.933）。

预后因素

在未加权的队列中进行的探索性预后分析显示，除MIC较SIC具有保护作用外，肿瘤大小≥2 cm、多灶性肿瘤、肾积水、术前输尿管镜检查、高级别肿瘤、LVI及伴发CIS均与复发风险增加相关。在多变量模型中，肿瘤大小（HR 2.17，95% CI 1.31-3.62，P = 0.003）、多灶性肿瘤（HR 2.00，95% CI 1.39-2.87，P<0.001）、术前输尿管镜检查（HR 1.89，95% CI 1.33-2.68，P<0.001）及LVI（HR 3.78，95% CI 2.69-5.32，P<0.001）被确认为IVR的独立预测因子。

讨论与结论

UTUC术后IVR高发的原因目前主要有两种假说：“腔内播散”和“区域癌变”。鉴于UTUC相关膀胱肿瘤常表现出较高的病理分级，单纯早期灌注可能因治疗强度不足而导致部分患者复发。本研究针对pT2期远端输尿管这一特定高危人群，证实了MIC相较于SIC能显著降低IVR风险。此外，研究再次验证了肿瘤大小、多灶性、LVI及术前输尿管镜检查作为独立危险因素的重要性。

研究人员指出，由于本研究为回顾性非随机设计，尽管采用了IPTW校正，仍无法完全排除残留混杂因素。同时，各中心间的维持治疗方案（药物种类、剂量、周期）未完全标准化，且长期肿瘤学结局数据有限，这些均限制了结论的推广。因此，该研究结果应被视为假设生成性质。

结论翻译：在这项针对pT2期远端输尿管UTUC患者的多中心回顾性研究中，维持膀胱内灌注化疗（MIC）与单次膀胱内灌注化疗（SIC）相比，显示出更低的膀胱内复发风险。鉴于研究的回顾性、非随机化设计、各中心间维持方案的异质性以及有限的长期肿瘤学结果，这些发现应被视为假设生成性的，并需要通过前瞻性随机研究来加以验证。该研究发表于《Frontiers in Oncology》。