《Artery Research》：A Constitutive Modelling Outlook on Arterial (dys)function: Bridging the Gap with the Clinic
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动脉的顺应性特征对心血管功能至关重要，其源于由高顺应性弹性蛋白、渐进募集的刚性胶原纤维及收缩性血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）共同协作的高度特化的管壁微结构。衰老与疾病会破坏这种（微）结构与功能的耦合关系
动脉的顺应性特征对心血管功能至关重要，其源于由高顺应性弹性蛋白、渐进募集的刚性胶原纤维及收缩性血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）共同协作的高度特化的管壁微结构。衰老与疾病会破坏这种（微）结构与功能的耦合关系。传统临床血管指标虽可用于表征血管老化的功能性后果，但对潜在微结构重构过程的机制学解析能力有限。本文基于作者在ARTERY24会议（英国卡迪夫）上的职业发展讲座内容，提出本构建模作为一种有效框架，可通过将全动脉力学表征为关键微结构组分的叠加贡献，来填补上述空白。第一个示例展示了本构模型对年龄相关性动脉僵硬的时间动态过程进行精细微结构解析的能力；第二个示例厘清了动脉粘弹性的微结构决定因素，并强调了粘弹性表征在揭示微结构致病机制方面的价值；第三个示例构建了三层动脉壁的多尺度模型，凸显了升主动脉作为Windkessel功能主要决定因素的独特功能地位。最后，本文指出模型参数化所需的海量生物力学数据是限制本构建模在临床场景广泛应用的主要瓶颈，并探讨了基于机械生物学约束及纵向多部位动脉波形采集的潜在策略，以辅助利用稀疏体内数据完成模型参数化，这有望为未来将本构建模用于指导临床决策铺平道路。
1 引言
动脉并非简单的生物管道，其管壁是具有高度优化（微）结构的复杂生物组织。健康动脉在生理压力下表现出良好顺应性，通过收缩期扩张储存弹性能量，并在舒张期释放以推动血液循环，即Windkessel功能。这一功能主要由管壁内呈层状排列的弹性蛋白承担正常压力下的主要载荷。同时，动脉必须能够承受高压而不破裂，因此刚性的胶原纤维作为关键组分，随管腔内压升高逐渐参与承载，为组织提供必要的结构稳定性，其沿血管轴向呈对称双螺旋排列的特征决定了动脉壁的力学各向异性。此外，血管平滑肌细胞（VSMCs）可通过收缩与舒张调节动脉直径，实现对血流阻力的急性调控。尽管全动脉层面的功能源于这些微结构组分的特性与相互作用，但表征这种（微）结构与功能的关联极为复杂。传统临床血管功能指标（如脉搏波速度（pulse wave velocity, PWV）和顺应性）虽能提供动脉力学行为及其在衰老与疾病中改变的线索，却难以完全区分这些改变背后的微结构机制。本构模型作为描述材料在变形下力学响应的数学工具，已从单纯拟合动脉壁力学行为发展为结合微结构的公式，其核心假设是组织层面的力学行为源于各主要力学相关组分的叠加贡献，即将组织视为多个并联弹簧，每个弹簧代表一个独立组分，这种框架已被证明能有效表征不同物种和部位的动脉生物力学。
2 连接（微）结构与功能：本构建模整合潜力的示例
2.1 揭示衰老过程中动脉僵硬的动态变化
动脉微结构随年龄增长发生改变。成年后无法合成新的弹性蛋白，其在长期压力负荷下逐渐降解；而胶原纤维半衰期较短，由VSMCs和成纤维细胞持续分泌以维持管壁稳态，弹性蛋白被刚性胶原纤维替代是年龄相关性动脉僵硬的关键机制。研究人员通过对人类供体降胸主动脉环的离体生物力学测试数据进行本构建模，发现基质刚度样参数在20至50岁间下降约50%后趋于稳定，而描述胶原纤维刚度及随压力升高参与速率的参数在40岁后快速增加。这些变化导致载荷承担从弹性蛋白向胶原纤维转移（25岁时占比31%:69%，75岁时变为12%:88%），并使主动脉压力-直径关系的非线性与陡峭程度增加。值得注意的是，动脉重构成功维持了正常主动脉顺应性功能直至60岁，这与已知PWV在健康人群中相对稳定直至50至60岁后才快速上升的趋势一致，体现了动脉壁组织在变化条件下维持功能的精密机制。
2.2 表征动脉粘弹性的微结构本质
大动脉常被描述为弹性组织，但其实际表现出显著的粘弹性特征，包括受压变形时的能量耗散（表现为收缩期扩张与舒张期回弹的压力-直径滞后环）以及刚度随加载速率增加而升高。传统本构模型多假设粘度产生于组织层面，限制了其对软组织复杂力学的描述能力。研究人员提出了一种新框架，将每个动脉组分单独建模为粘弹性材料，组织层面粘弹性源于各组分贡献的叠加。该方法不仅更准确地捕捉了动脉壁粘弹性对载荷与变形的依赖性，还识别出胶原纤维和VSMCs是动脉粘度的主要来源，且这种基于模型的微结构见解与选择性消化实验的结果一致。该粘弹性方法在基础研究中的应用进一步揭示了疾病过程：啮齿动物主动脉在冷冻存储后及1型糖尿病小鼠模型中均观察到胶原粘度降低，由于纤维间耗散是胶原组织粘度的主要原因，推测胶原交联（热交联或晚期糖基化终末产物介导的交联）导致的纤维网络稳定性增加可能是其共同机制，表明组织粘度降低可作为微结构胶原重构的潜在标志物。
3 动脉壁的三层结构
动脉壁由内膜、中膜和外膜三个同心层组成，各层功能、组成与力学特性不同。内膜主要由单层内皮细胞构成，对动脉生物力学直接贡献可忽略；中膜是高度顺应的中间层，决定了生理压力下的动脉弹性，具有规则的微结构，交替排列弹性蛋白片层与富含VSMCs和少量胶原纤维的层间区域；外膜主要由胶原纤维束组成，呈对称双螺旋排列，主要功能是在超生理压力下保护动脉结构完整性。动脉本构模型可扩展以纳入径向异质性，最常用的方法是采用相同的本构公式描述管壁不同深度的组织行为，但各层参数需反映其组成与微结构差异。由于多层模型参数化易出现过拟合问题，通常需结合离体分层力学测试或显微成像测量的微结构特征来进行约束。研究人员开发了基于分层单轴拉伸测试的直观框架，发现胸主动脉的生物力学特性沿长度存在显著差异：降胸主动脉外膜力学行为接近各向同性，而升胸主动脉外膜对轴向伸长表现出高顺应性且非线性更强。这种差异导致升主动脉外膜不会因血压升高或轴向拉伸而增加承载比例，始终由顺应性中膜承担约70%的压力载荷，使其Windkessel功能可通过轴向伸长显著提升（轴向拉伸增加10%，弹性能量储存增加约20%）；而降主动脉的Windkessel功能在高及超生理压力下显著下降，且在超过体内轴向拉伸水平后，进一步伸长会导致弹性能量储存轻度降低。这些发现支持了全身循环的大部分顺应性集中于升主动脉的观点，其微结构优化旨在最大化周期性双轴变形的功能获益。
4 弥合与临床的差距
本构建模的应用目前主要局限于离体临床前研究，主要限制因素包括人类离体测试组织的稀缺性，以及临床体内可获取的动脉生物力学数据稀疏。主动脉瘤组织作为手术废弃物，受法规限制较少，已成为本构建模研究的重要资源，鉴于单纯基于直径的破裂风险分层效能有限，本构建模有望识别更好的夹层与破裂预测指标。然而，即使忽略粘弹性与三层结构等复杂性，动脉的高度非线性、各向异性力学响应也需要大量离体双轴加载数据才能完成复杂模型参数化，而体内仅能获取极窄压力范围内的压力-直径关系，且无法直接测量维持轴向变形的轴向力，导致在稀疏数据下参数化极易出现过拟合。解决策略包括引入机械生物学约束：实验表明动脉在体内轴向长度下，轴向力随压力变化保持相对稳定，且血管重构倾向于维持壁应力与剪切应力在最优范围，据此可基于平均血压下的应力平衡对轴向力学做出合理估计。此外，研究人员提出利用不同动脉部位及纵向时间点的压力-直径关系采集来辅助参数化，其原理是基于不同部位固有组分特性均一性及组分特性随时间演变的合理假设，在时间与空间上建立模型参数的相互依赖关系，从而减少自由估计参数数量。将该策略应用于模拟微重力下的动脉重构研究已取得初步成效，但仍需在小型动物模型中结合活体显微成像验证模型推导的微结构见解，并评估新兴技术（如可穿戴设备）作为血流动力学数据源的可行性，最终将生长与重构框架与本构模型结合，实现基于体内数据的患者治疗反应模拟，以指导个体化治疗策略制定。
5 结论
综上所述，本构建模是研究动脉（微）结构与功能关联及其在血管衰老与疾病中破坏机制的强有力工具。尽管其对数据的高度需求曾将其主要限制在离体实验场景，但现有研究已迈出使其适配体内数据应用的第一步。持续推进这些工作，将为未来本构建模在临床决策支持中的实际应用奠定基础。
