MDM2介导的ERCC6泛素化通过PERK依赖的细胞内质网-线粒体相互作用，导致与年龄相关的白内障中晶状体上皮细胞凋亡

《European Journal of Medical Research》：MDM2-mediated ERCC6 ubiquitination drives lens epithelial cell apoptosis in age-related cataract via PERK-dependent ER-mitochondria crosstalk

摘要

氧化应激诱导的内质网应激（ERS）和线粒体功能障碍被认为是与年龄相关的白内障（ARC）中晶状体上皮细胞（LEC）凋亡的主要因素；然而，调控参与这一过程的修复蛋白（包括ERCC6）的机制尚未完全明确。本研究旨在探讨ERCC6在ER与线粒体相互作用中的作用及其在ARC发病机制中的翻译后调控机制。通过使用临床样本、Emory突变小鼠和经H₂O₂处理的SRA01/04细胞，我们发现ERCC6蛋白水平因MDM2介导的泛素化而在ARC中显著降低。共免疫沉淀和环己亚胺追踪实验表明，MDM2直接结合ERCC6的ATP酶结构域，加速其蛋白酶体降解。此外，ERCC6过表达可抑制氧化应激期间PERK通路的激活、线粒体Ca²?过载和细胞凋亡，而PERK抑制剂GSK2606414能够挽救体外模型中因ERCC6敲低导致的晶状体混浊。重要的是，MDM2过表达会逆转ERCC6的保护作用，证实MDM2/ERCC6/PERK轴是调控LEC存活的核心机制。这些发现不仅将ERCC6的泛素化确定为ARC的一种新的致病机制，还强调了通过靶向氧化应激-ERS-线粒体级联反应来预防白内障的治疗潜力。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

氧化应激诱导的内质网应激（ERS）和线粒体功能障碍被认为是与年龄相关的白内障（ARC）中晶状体上皮细胞（LEC）凋亡的主要因素；然而，调控参与这一过程的修复蛋白（包括ERCC6）的机制尚未完全明确。本研究旨在探讨ERCC6在ER与线粒体相互作用中的作用及其在ARC发病机制中的翻译后调控机制。通过使用临床样本、Emory突变小鼠和经H₂O₂处理的SRA01/04细胞，我们发现ERCC6蛋白水平因MDM2介导的泛素化而在ARC中显著降低。共免疫沉淀和环己亚胺追踪实验表明，MDM2直接结合ERCC6的ATP酶结构域，加速其蛋白酶体降解。此外，ERCC6过表达可抑制氧化应激期间PERK通路的激活、线粒体Ca²?过载和细胞凋亡，而PERK抑制剂GSK2606414能够挽救体外模型中因ERCC6敲低导致的晶状体混浊。重要的是，MDM2过表达会逆转ERCC6的保护作用，证实MDM2/ERCC6/PERK轴是调控LEC存活的核心机制。这些发现不仅将ERCC6的泛素化确定为ARC的一种新的致病机制，还强调了通过靶向氧化应激-ERS-线粒体级联反应来预防白内障的治疗潜力。

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