微环境pH值以及宿主与病原体的共同进化可能影响连接粘附分子的结构特征

《Molecular Genetics and Genomics》：Microenvironmental pH and host-pathogen co-evolution potentially influence the structural architecture of junctional adhesion molecules

　　

摘要

理解蛋白质如何动态适应多样且不断变化的生理微环境是现代生物科学中的一个基本挑战。功能性黏附分子（JAMs）是一类在免疫调节和细胞黏附中起关键作用的保守蛋白质。在这项研究中，我们调查了274种哺乳动物分类单元中三种同源蛋白的进化和结构动态，这些蛋白质具有相似的三级结构，但在等电点（pI）上存在差异。通过整合系统发育建模、偏相关分析、网络拓扑以及生理pH值（6.5–10.5）梯度下的进化分子动力学，我们探讨了导致这种多样化的潜在原因。我们的分析表明JAM-B可能是保守网络中的核心节点，而Lys和Cys残基是关键的进化残基。进化图谱显示，在17%到26%的哺乳动物谱系中存在近期选择爆发现象，这可能表明某些特定功能界面正在经历快速且谱系特异性的创新。值得注意的是，我们在JAM-A的远端D1病毒进入界面发现了短暂的热点区域，这与持续的宿主-病原体军备竞赛一致；同时，在所有同源蛋白的C端基序中也观察到了平行的适应性集群。AlphaMissense分析显示，从酸性到碱性的突变其致病性评分显著降低。在初步的早期动态模拟中，均方根偏差曲线表明存在pI稳定性的关系：JAM-A和JAM-C在pH 8.0和pH 8.5时表现出双相的pH依赖性偏差。基于动态特性的进化分析确定了关键的动态保守残基：JAM-A的Gln66、JAM-B的Gln36和Val57，以及JAM-C的多个碱性残基。总体而言，这些结果表明等电点的分化与残基进化及微环境特定的结构动态密切相关。最终，我们整合的计算框架为同源蛋白的多样化提供了基因组层面的见解，为定向诱变或治疗性调节pH敏感的黏附过程提供了可验证的架构蓝图。