综述：可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌标准治疗与替代治疗的随机对照试验：一项系统性文献综述

《Advances in Therapy》：Randomized Controlled Trials Comparing the Standard of Care to Alternative Treatments in Patients with Resectable Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Systematic Literature Review

　　

摘要 可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-HNSCC）的标准治疗（SoC）为手术联合辅助放疗（RT），高风险复发肿瘤则采用辅助放化疗。由于SoC的长期预后欠佳，本研究旨在总结近期比较替代治疗与SoC的研究结果。研究人员于2025年12月1日系统检索Embase、MEDLINE及CENTRAL数据库，纳入评估LA-HNSCC围手术期、新辅助或辅助阶段手术联合RT和/或全身治疗的随机对照试验（RCT）。纳入标准为2004年后发表、以无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）为主要终点，或报告新辅助治疗后病理反应的RCT。广义综述共纳入56项试验，其中25项符合本次报告要求。除1项未明确EFS定义外，其余试验均将复发/进展及死亡纳入EFS事件。EFS获益的方案包括：围手术期帕博利珠单抗（pembrolizumab）、围手术期卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合新辅助白蛋白紫杉醇+卡铂序贯手术+RT±顺铂、辅助西妥昔单抗（cetuximab）或辅助顺铂联合手术+RT，以及辅助纳武利尤单抗（nivolumab）联合手术+RT+顺铂；其余干预措施EFS与SoC相当。OS在干预组与SoC间总体无显著差异。含新辅助化疗方案组的病理完全缓解（pCR）率为10.5%~42.6%，而无新辅助化疗组为0~12.9%。部分试验的探索性分析显示，达到病理缓解与患者生存结局改善相关。结论表明，免疫检查点抑制剂联合SoC在LA-HNSCC中显示出潜力，但OS数据尚不成熟且各试验结果异质性较高；病理反应可能具有预测长期生存的潜在价值。

引言

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第七大常见恶性肿瘤，占所有癌症诊断的4.5%。美国2024年预计新增口腔、咽及喉部HNSCC病例71,100例，死亡超16,000例。局部晚期（LA）定义为美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期Ⅲ、ⅣA或ⅣB期。非口咽部及人乳头瘤病毒（HPV）阴性口咽部肿瘤，LA-HNSCC涵盖任意T₃–T₄或N_2a–N₃且无远处转移者；HPV阳性口咽部肿瘤因预后较好，LA定义为任意T₄或N₃且无远处转移。

LA-HNSCC患者的治疗由外科、放疗科、肿瘤内科等多学科团队制定。可切除肿瘤若无高危复发因素（如淋巴结包膜外侵犯[ENE]、手术切缘阳性[PSM]），SoC为手术联合辅助放疗（RT）；高风险患者推荐辅助RT同步顺铂化疗。该方案基于2004年发表的EORTC 22931（NCT00002555）和RTOG 9501（NCT00002670）两项Ⅲ期试验结果确立，证实辅助放化疗较单纯辅助RT显著改善局部区域控制及生存。2005年回顾性荟萃分析进一步确认，合并ENE和/或PSM的患者可从辅助顺铂化疗中获益。对于无法耐受顺铂的患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐辅助多西他赛或联合西妥昔单抗替代。

新辅助诱导化疗虽可用于喉功能保留，但常伴随毒性增加及依从性下降。近年来，免疫检查点抑制剂在新辅助及辅助治疗中显示出良好疗效与安全性，部分Ⅱ期及Ⅲ期RCT已证实其相较于SoC的相对生存获益。鉴于此，研究人员开展本系统性文献综述，旨在：（1）定性总结围手术期、新辅助及辅助全身治疗方案对比SoC的无事件生存期（EFS）与总生存期（OS）的随机证据；（2）整合新辅助治疗后病理反应数据，为临床决策提供依据。

方法

本研究遵循《系统性综述与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）2020声明及《Cochrane干预措施系统性综述手册》。检索策略覆盖2004年1月至2025年12月1日发表的英文RCT，数据库包括Embase、MEDLINE及Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL），同时检索会议摘要及ClinicalTrials.gov等灰色文献。研究人群为新诊断、可接受手术的成人LA-HNSCC患者（M0期），不限T/N分期及HPV/p16状态。干预措施为手术联合RT和/或全身治疗（新辅助、辅助或围手术期）。对照组为SoC（手术+RT、手术+RT+顺铂、手术+RT+多西他赛或手术+RT+多西他赛+西妥昔单抗）。主要结局指标为EFS（定义为随机化至疾病进展/复发或因任何原因死亡的时间）及OS（定义为随机化至因任何原因死亡的时间）；次要指标为新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）及主要病理缓解（mPR）。

两名研究人员独立筛选文献并提取数据，分歧由第三名研究者仲裁。偏倚风险采用Cochrane协作网偏倚风险工具（RoB 2）评估。最终纳入25项RCT，涵盖19项生存结局试验及10项病理反应试验。

结果

生存结局

19项试验评估了生存获益，包括2项围手术期治疗、4项新辅助治疗及13项辅助治疗研究。围手术期帕博利珠单抗联合手术+RT±顺铂（Uppaluri等，2025）显著降低EFS风险（HR=0.73，95%CI 0.58–0.92），且在程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥10（HR=0.66，95%CI 0.49–0.88）及CPS≥1（HR=0.70，95%CI 0.55–0.89）亚组中一致获益。围手术期卡瑞利珠单抗联合新辅助白蛋白紫杉醇+卡铂序贯手术+RT±顺铂（He等，2025）亦显著降低EFS风险（HR=0.34，95%CI 0.17–0.68）。新辅助多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶（5-FU）或白细胞介素注射均未显著改善EFS。

辅助治疗中，手术+RT+顺铂较单纯手术+RT显著改善EFS（Bernier等，2004：HR=0.75，95%CI 0.56–0.99；Cooper等，2004：HR=0.78，95%CI 0.61–0.99），但长期随访（10年）显示该获益消失（Cooper等，2012）。辅助纳武利尤单抗联合手术+RT+顺铂在高危复发人群中显著降低EFS风险（HR=0.76，95%CI 0.60–0.98）（Bourhis等，2025）。辅助西妥昔单抗联合手术+RT亦改善EFS（HR=0.75，95%CI 0.57–0.98）（Machtay等，2025）。其余辅助靶向治疗（如尼妥珠单抗、拉帕替尼）或化疗替换方案（多西他赛替代顺铂）均未显示EFS获益，部分甚至劣于SoC。

OS方面，仅Bernier等（2004）报道手术+RT+顺铂较单纯手术+RT显著改善OS（HR=0.70，95%CI 0.52–0.95），其余试验无论干预类型均未观察到OS显著获益。Uppaluri等（2025）的OS分析因中期分析未达预设显著性阈值，后续假设检验暂未进行，计划延长随访后重新评估。

病理反应

10项试验报告新辅助治疗后病理反应。含新辅助化疗方案组的pCR率为10.5%（西妥昔单抗+多西他赛+顺铂）至42.6%（特瑞普利单抗+顺铂+白蛋白紫杉醇）；无新辅助化疗组pCR率为0~12.9%。mPR率在含化疗组为27.7%~76.4%，无化疗组为0~19.4%。病理反应评估范围存在差异：部分试验评估原发灶及区域淋巴结，部分仅评估原发灶。

4项试验探索了病理反应与生存的相关性。Zhong等（2013）显示，达到mPR的患者EFS（HR=0.31，95%CI 0.12–0.81）及OS（HR=0.35，95%CI 0.13–0.94）显著优于未缓解者；Zhong等（2022）发现pCR患者EFS（HR=0.31，p=0.01）及OS（HR=0.38，p=0.03）显著更优；Liu等（2025）证实mPR与EFS改善相关（p<0.0001）；Le等（2022）虽观察到mPR患者无进展生存期（PFS）改善趋势，但未达统计学显著性。

讨论

自2004年起，风险适应性SoC成为LA-HNSCC的标准方案，但长期生存仍不理想。本综述显示，围手术期免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗联合化疗）及辅助纳武利尤单抗可显著改善EFS，而多数其他干预措施未显示一致获益。OS获益尚未明确，可能与随访时间不足有关。病理反应（尤其是pCR及mPR）与生存改善相关，但其评估标准（如组织范围、定义阈值）的异质性限制了跨试验比较。

研究局限性包括：纳入试验的干预时机、人群高危定义、EFS构成存在差异；部分会议摘要数据不完整；安全性数据报告不一致；仅纳入英文文献可能存在发表偏倚。未来需开展更大样本量、更长随访时间的RCT，统一终点定义，并探索生物标志物指导的精准治疗策略。

结论

本综述表明，程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂联合SoC可改善LA-HNSCC患者的EFS，但OS获益仍需验证。病理缓解具有潜在预后价值，但需标准化评估体系。免疫联合化疗及新型组合方案的优化仍需更多循证医学证据支持。