《Advances in Therapy》：Efficacy and Safety of Firsekibart in Patients with Acute Gout Unsuitable for Standard Therapy: 48-Week Results from an Open-Label Extension of a Randomized Phase 3 Trial
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摘要
对于既往一年发作≥2次急性痛风、且存在非甾体抗炎药（NSAIDs）或秋水仙碱禁忌、不耐受或应答不足的复发性急性痛风患者，可选治疗方案有限，复发风险居高不下。Firsekibart是一种靶向白细胞介素-1β（IL-1β）的全人源单克隆抗体。本研究旨在评估F
摘要
对于既往一年发作≥2次急性痛风、且存在非甾体抗炎药（NSAIDs）或秋水仙碱禁忌、不耐受或应答不足的复发性急性痛风患者，可选治疗方案有限，复发风险居高不下。Firsekibart是一种靶向白细胞介素-1β（IL-1β）的全人源单克隆抗体。本研究旨在评估Firsekibart在该人群中长达48周的更长程疗效与安全性。研究为一项在中国多家医院开展的、以复方倍他米松为阳性对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期试验，后续衔接24周开放标签扩展（OLE）阶段，总随访至末次给药后12周。完成双盲阶段的患者进入OLE期，期间按需皮下注射Firsekibart治疗急性痛风发作。疗效终点包括48周内至少发生1次痛风复发的患者比例、人均发作次数、首次复发时间，以及OLE期抢救药物使用情况；探索性终点涵盖健康相关生活质量与发作相关疼痛；安全性评估包括不良事件（AEs）、实验室检查及免疫原性。双盲阶段共入组313例患者，其中300例进入OLE期。至第48周，Firsekibart组复发率为44.9%，阳性对照组为74.8%（差值?29.97%；95%CI ?40.228%至?18.544%）。Kaplan–Meier分析显示，Firsekibart组中位首次复发时间未达到，阳性对照组为37天，提示Firsekibart可降低70%的复发风险[风险比（HR）0.30；95%CI 0.223～0.408；分层对数秩检验P＜0.0001]。Firsekibart的疗效持续维持至第48周。Firsekibart组与阳性对照组的治疗期间不良事件发生率分别为89.7%与89.1%，延长随访期间未发现新的安全性信号。结论认为，在这项开放标签扩展研究中，Firsekibart可在48周内持续降低痛风复发，安全性特征一致且良好，延长暴露未出现新的安全性信号。试验注册号：NCT05983445。
研究背景
痛风是由持续高尿酸血症驱动、单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积引发的慢性炎症性疾病，全球及中国患病率均呈上升趋势，且常与慢性肾脏病、高血压、糖尿病及心血管疾病共存，临床负担沉重。现有急性发作管理依赖非甾体抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱或全身糖皮质激素，但这类患者常因胃肠道、肾脏、心血管合并症或药物不耐受而无法长期使用标准抗炎治疗，且上述药物均未阻断上游IL-1β驱动的炎症级联。IL-1β是痛风炎症的核心介质，可激活NLRP3炎症小体并放大中性粒细胞浸润。尽管已有Canakinumab、Anakinra等IL-1通路抑制剂用于此类人群，但在中国可及性有限，既往研究多为短期、西方人群数据，缺乏针对中国患者的长程疗效与安全性证据。Firsekibart（曾用名Genakumab）是一种高亲和力全人源抗IL-1β单克隆抗体，前期Ⅰ期及Ⅲ期研究显示其在中国急性痛风患者中可非劣于复方倍他米松实现快速镇痛，并显著降低12～24周复发风险，但其48周持久获益仍需验证。为此，研究人员开展了本次开放标签扩展（OLE）研究，成果发表于《Advances in Therapy》。
关键技术与方法
本研究为前述Ⅲ期随机双盲试验的24周开放标签扩展，在中国多家中心开展。纳入人群为完成双盲阶段、确诊痛风且过去一年发作≥2次的成人，均不适合使用NSAIDs/秋水仙碱。OLE期所有患者按需接受Firsekibart 200 mg皮下注射，最小给药间隔14天，允许短期糖皮质激素抢救。疗效分析采用全分析集（FAS），安全性分析采用安全集（SS）。主要终点为48周内首次复发时间的Kaplan–Meier估计与风险比（HR），次要终点包括复发比例、人均发作次数、抢救用药、健康相关生活质量（SF-36量表）及发作疼痛；安全性评估涵盖不良事件、实验室异常及抗药抗体（ADA）/中和抗体（NAb）免疫原性，统计方法包括分层Cox比例风险模型与分层卡方检验。
研究结果
患者分布与分析人群
双盲阶段313例中300例进入OLE期，总体297例完成全程研究。FAS含311例，SS含312例，免疫原性集含156例Firsekibart暴露者，两组基线特征均衡可比。
总体暴露
Firsekibart组48周内平均给药1.6剂，复方倍他米松组（未换药者）平均2.1剂，换药者OLE期平均接受1.0剂Firsekibart，整体药物暴露有限。
OLE期抢救治疗使用与剂量
Firsekibart组59例复发者中6.5%需抢救，均为口服糖皮质激素，平均累积泼尼松等效剂量85.00±101.571 mg；阳性对照组63例复发者中6.1%需抢救，平均累积剂量40.63±49.745 mg。
48周内痛风复发与复发次数
Firsekibart组44.9%发生至少1次复发，显著低于阳性对照组的74.8%。超过半数（55.1%）Firsekibart组患者48周无发作，而阳性对照组仅25.2%无发作。Firsekibart组人均复发0.7±1.25次，显著低于阳性对照组的2.0±1.94次。
48周内首次复发时间
Kaplan–Meier分析显示，Firsekibart组48周累积复发率46.51%（95%CI 38.347%～54.671%），阳性对照组为76.00%（95%CI 69.177%～82.821%），中位首次复发时间Firsekibart组未达到，阳性对照组为37天（95%CI 28～59天），分层Cox模型提示Firsekibart降低70%复发风险（HR 0.30，95%CI 0.223～0.408，P＜0.0001）。
复发期疼痛严重程度与持续时间
首次复发时Firsekibart组平均疼痛VAS评分61.23±17.941 mm，低于阳性对照组的66.33±24.402 mm；平均发作持续时间分别为11.3±20.56天与13.9±16.74天。
健康相关生活质量（SF-36）
至第48周，Firsekibart组SF-36躯体健康评分较基线提高18.16±14.92分，阳性对照组提高21.79±14.75分；心理健康评分分别小幅升高2.88±16.16分与下降0.29±14.20分。
安全性
Firsekibart组与阳性对照组治疗期间不良事件发生率分别为89.7%与89.1%，治疗相关不良事件（TRAEs）分别为62.2%与57.7%，多为轻中度代谢与实验室异常（高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肝酶升高等）。Firsekibart组严重不良事件发生率为3.2%，均与药物无关；阳性对照组为6.4%，含2例治疗相关事件。重复给药未增加安全风险。免疫原性分析显示13.5%患者出现抗药抗体，未检测到中和抗体，无相关临床影响。
讨论与结论
讨论部分指出，这是首个在中国不适合标准治疗的频发急性痛风人群中评估IL-1β抑制剂的长程Ⅲ期证据，证实Firsekibart的复发预防效应可持续至48周，且疗效、安全性与同类生物制剂相当，兼具延迟复发与减轻发作严重程度的双重获益。其安全性特征稳定，无新信号，且可减少糖皮质激素累积暴露，适合合并代谢与心血管疾病的痛风人群。研究局限性在于仅纳入中国人群，OLE阶段允许换药可能引入偏倚，未来需在更广泛人群中验证。
结论
在这项开放标签扩展研究中，Firsekibart在不适合标准抗炎治疗的急性痛风患者中，可持续降低48周内的痛风复发，延长首次复发时间，减少人均发作次数及抢救糖皮质激素需求，长程安全性特征与双盲期一致，未发现新的安全性信号，支持其在这一高危人群中的持久临床获益与耐受性。
