全脑直方图分析及淀粉样蛋白正电子发射断层显像前20%灰质与白质比值：与Centiloid量表的比较研究

《Annals of Nuclear Medicine》：Whole-brain histogram analysis and top 20% gray and white matter ratio of amyloid positron emission tomography: A comparison with the centiloid scale

　　

摘要 本研究旨在比较基于磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的多种脑提取工具（brain extraction tool, BET）在全脑直方图分析（whole-brain histogram analysis, WBHA）中的应用，评估一种新型定量分析方法——前20%灰质与白质比值（Top 20% Gray and White Matter Ratio, GW-ratio），确定其适宜阈值，并将其诊断效能与Centiloid量表（Centiloid scale, CL）进行对比。研究人员分析了262名参与者的结构MRI、1?F?flutemetamol淀粉样蛋白PET图像及痴呆严重程度评分（包括全球临床痴呆评定量表[Global Clinical Dementia Rating, G-CDR]和简易精神状态检查[Mini-Mental State Examination, MMSE]）。在WBHA中，分别采用High?Definition?BET（HD?BET）、FMRIB软件库（FMRIB Software Library, FSL）和统计参数映射（Statistical Parametric Mapping, SPM）三种BET软件进行脑提取，并测量偏度（skewness）与众数均值比（mode?to?mean ratio, MMR）。Top 20%图由SPM BET图像生成，分离灰质与白质体素并计算GW?ratio。CL值基于结构MRI计算，淀粉样蛋白阴性或阳性由视觉判读确定。结果显示，三种BET方法所得偏度均与CL呈强负相关，其中HD?BET偏度相关性最强（R?=??0.9043）。GW?ratio与CL亦呈强正相关（R?=?0.8332），而MMR尤其是FSL?MMR相关性较弱（R?=?0.2112）。所有指标均能显著区分视觉判读的淀粉样蛋白阴性组与阳性组。CL的受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）最高（0.9959），依次为HD?BET偏度（0.9927）、Top 20% GW?ratio（0.9872）及SPM偏度（0.9779），且CL与HD?BET偏度差异无统计学意义（P?=?0.5763）。基于118名认知功能正常（G?CDR?=?0，MMSE?≥?28）且视觉判读为阴性的参与者均值与标准差，确定的淀粉样蛋白阴性参考阈值为：CL?≤?12.9，HD?BET偏度?≥?0.1769，HD?BET MMR?≤?0.9372，FSL偏度?≥?0.1819，FSL MMR?≤?1.9132，SPM偏度?≥??0.0382，SPM MMR?≤?1.1274，Top 20% GW?ratio?≤?0.1079。结论表明，基于MRI?BET的WBHA与GW?ratio均与CL高度相关，诊断效能与CL相当。

研究背景与意义

淀粉样蛋白正电子发射断层显像（amyloid positron emission tomography, amyloid PET）在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的临床管理与诊断中具有核心作用。常规实践中，医师多依赖示踪剂特异性视觉判读标准来确定淀粉样β蛋白（amyloid?β, Aβ）沉积情况。虽然专家视觉判读可靠性较高，但标准化定量方法如标准化摄取值比（standardized uptake value ratio, SUVR）、Centiloid量表（CL）及Aβ负荷（Aβ_L）可进一步提高诊断准确性。然而，这些传统定量方法需要将个体PET图像归一化至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐标空间，尽管有多种归一化策略，仍可能出现失败，且只能评估预定义感兴趣区（volume of interest, VOI）内的沉积，无法覆盖VOI外区域。近期提出的全脑直方图分析（whole?brain histogram analysis, WBHA）及Top 20%图方法可在个体原始空间完成分析，无需归一化，但既往方法依赖计算机断层扫描（computed tomography, CT）进行脑提取，限制了其在缺乏CT数据的公共数据集中的应用，且尚未结合医师视觉判读结果和痴呆严重程度指标确定阈值。因此，本研究旨在建立基于MRI的WBHA方法，引入新型定量指标Top 20%灰质与白质比值（GW?ratio），比较不同脑提取工具（brain extraction tool, BET）的性能，并确定诊断阈值，评估其与CL的一致性。该研究发表于《Annals of Nuclear Medicine》。

主要技术方法

本研究为一项多中心横断面回顾性研究，纳入帕金森病与阿尔茨海默病多维神经影像计划（Parkinson’s and Alzheimer’s Disease Dimensional Neuroimaging Initiative, PADNI）队列中接受1?F?flutemetamol（FMM）PET及结构MRI检查的参与者。排除无痴呆评分、配准错误或明显运动伪影者后，共纳入262例，涵盖AD、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）及正常对照（normal control, NC）。PET图像经与MRI配准、平滑处理后，分别采用HD?BET、FSL?BET和SPM?BET三种方法进行脑提取，生成脑实质掩膜并提取脑内PET体素。计算WBHA参数偏度与众数均值比（MMR），并利用SPM?BET生成的Top 20%图分离灰质与白质体素，计算GW?ratio。CL值通过Amyquant软件计算。淀粉样状态由核医学科医师依据视觉判读确定，并在CL与视觉结果不一致时进行复核。统计分析包括相关性分析、参考范围确定及受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析。

研究结果

患者特征

最终纳入262例，年龄50–90岁，平均69.6岁，男性137例，女性125例。临床诊断分布为AD?29例、MCI?71例、DLB?14例、PD?71例、NC?77例。其中131例无认知损害，131例存在认知损害。

视觉分析

初始视觉判读阳性52例、阴性210例，18例与CL结果不一致，经复核后最终阳性69例、阴性193例。

CL、偏度、MMR及GW?ratio的相关性

除FSL?MMR外，其余指标间均呈强相关。偏度与CL呈负相关，MMR与CL呈正相关，GW?ratio与CL呈正相关，与偏度呈负相关。HD?BET偏度与CL的决定系数最高（R2?=?0.8177）。

无症状且视觉阴性者的正常范围

基于118例认知正常且视觉阴性者，确定各指标的95%参考范围，CL上限为12.9，HD?BET偏度下限为0.1769，GW?ratio上限为0.1079。

ROC分析结果

在区分视觉阳性与阴性方面，CL的AUC最高（0.9959），HD?BET偏度次之（0.9927），GW?ratio为0.9872。在区分认知正常与其他人群时，GW?ratio的AUC最高（0.6863）。

讨论与结论

本研究证实，基于MRI?BET的WBHA参数与CL具有高度相关性，其中HD?BET偏度与CL几乎等效，GW?ratio的诊断效能亦接近CL。偏度反映整体分布形态，较MMR更稳定，MMR易受局部异常体素影响。HD?BET因深度学习算法精度高，减少了非脑组织干扰，适合偏度分析。与传统CL相比，WBHA无需空间归一化，可在个体原始空间分析，处理速度快，且不受预定义VOI限制，有望检测CL灰区或假阴性病例。此外，GW?ratio通过量化Top 20%高摄取区的灰白质比例，提供了直观的病理生理信息。研究局限在于未与CT?BET直接比较，且仅针对1?F?FMM示踪剂，未来需在更多示踪剂和病理确诊人群中验证。总体而言，基于个体空间的淀粉样PET定量分析在临床应用中具有重要潜力。