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尽管T细胞免疫疗法,包括双特异性抗体和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法,已经彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方式,但免疫效应细胞相关的血液毒性(ICAHT)仍然是一个重要的临床挑战[1, 2]。有效的ICAHT管理需要一种主动策略,而不仅仅是被动监测,这种策略需要结合初始骨髓功能和输注后的血液学趋势来对患者风险进行分类[3, 4, 5]。]

一个关键的第一步是在淋巴细胞耗竭之前使用CAR-HEMATOTOX评分。虽然该模型在识别长期中性粒细胞减少高风险患者(评分≥2)方面表现出色,但其临床价值主要在于其较高的阴性预测值。高CAR-HEMATOTOX评分不应被视为预防性干预的绝对要求,而应被视为加强监测的指标,以确保及时进行治疗干预[3](表1)。

表1 免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT)的预测和管理临床框架

中性粒细胞减少(N-ICAHT)的管理强调了“恢复得越快并不总是越好”的原则。虽然短效粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可以更精确地控制髓系细胞的恢复,但在CAR-T输注前预防性使用长效G-CSF已被证明会显著增加≥2级细胞因子释放综合征(CRS)的风险(风险比2.15,P=0.02)[6]。因此,我们提倡一种个性化的、以中性粒细胞减少为驱动因素的方法。虽然可以根据患者的即时血液学状况开始使用短效G-CSF,但只有在活动性CRS/ICANS缓解后确保炎症安全的情况下,才应严格使用长效G-CSF[4](表1)。

我们的关注点必须扩展到包括血小板减少(T-ICAHT)作为主要的预后因素。在一个包含744名B-NHL患者的研究队列中,严重的早期T-ICAHT(3-4级)是生存率低的强大独立预测因子。具体来说,3-4级T-ICAHT患者的2年总生存率仅为35%,而0级患者的生存率为67%(p<0.001)。这种生存率差异主要是由60%的复发率造成的,而非非复发死亡率。我们假设严重的血小板减少反映了骨髓储备的耗竭,表明免疫微环境受损,无法维持长期的免疫监视[5](表1)。

总之,优化CAR-T细胞疗法的效果需要采取三管齐下的策略:通过CAR-HEMATOTOX预测风险,在N-ICAHT情况下避免过早使用G-CSF干预,并将T-ICAHT监测作为复发和长期预后的关键指标。成功实施这一框架需要建立一个全国性的登记系统,系统地收集和分析实际的ICAHT数据。这样的国家级平台将是验证这些基于风险调整的方法的基础,并成为CAR-T细胞治疗时代平衡和有效患者护理的基石。