乳腺癌术后区域淋巴结照射未包含内乳淋巴结的临床结局：一项多中心回顾性分析

《Breast Cancer》：Clinical outcomes of postoperative radiotherapy with regional nodal irradiation excluding internal mammary lymph nodes in breast cancer: a multi-institutional retrospective analysis

　　

摘要 背景：术后区域淋巴结照射（regional nodal irradiation, RNI）是区域复发高风险乳腺癌的标准治疗手段，但照射野是否需包含内乳淋巴结（internal mammary lymph node, IMN）区域仍不明确。本研究旨在评估接受术后RNI但未行IMN照射的大样本患者队列的治疗结局。 方法：纳入2007年至2018年间接受手术及术后RNI且未照射IMN区域的乳腺癌患者。主要研究终点为无病生存期（disease-free survival, DFS），次要终点包括总生存期（overall survival, OS）、乳腺癌特异性死亡率（breast cancer-specific mortality, BCM）、无远处转移生存期（distant metastasis-free survival, DMFS）、复发模式及治疗相关不良事件。 结果：共纳入799例患者。5年DFS、OS、BCM及DMFS率分别为75.9%、88.3%、9.7%及77.1%。阳性淋巴结数量较多及雌激素受体（estrogen receptor, ER）阴性疾病与更差的结局相关。肿瘤内侧/中央位置及较年轻年龄均与更差的DFS和DMFS显著相关。骨是最常见的复发部位。ER阴性、阳性淋巴结数量较多、肿瘤内侧/中央位置及较年轻年龄均是复发（尤其是远处转移）的显著危险因素。IMN复发罕见。 结论：在该队列中，肿瘤内侧/中央位置、ER阴性及广泛淋巴结受累与更差结局相关，提示这些因素或可识别能从IMN照射中获益的患者。这些发现可为个体化制定IMN照射适应证提供重要参考依据。

研究背景与意义

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，尽管早期检测与全身治疗已取得进展，其疾病负担仍在持续增加。术后区域淋巴结照射（RNI）是区域复发高风险患者的标准局部治疗，但内乳淋巴结（IMN）区域是否应常规纳入照射野仍存在争议。既往多项随机对照试验与观察性研究结果不一致：法国与韩国的大型随机试验未发现IMN照射（IMNI）可显著改善总生存，而丹麦DBCG系列前瞻性队列及中国meta分析均显示IMNI可降低死亡率并改善生存。同时，MA.20与EORTC 22922/10925试验虽证实扩大淋巴结照射的获益，但无法区分获益是否来自IMNI本身。在此背景下，日本临床实践中常基于术前影像学排除IMN转移后省略IMNI，积累了大量真实世界数据，但缺乏大样本多中心证据。因此，研究人员通过开展这项多中心回顾性研究，评估未行IMNI的RNI治疗结局，为个体化IMNI决策提供依据。该研究发表于《Breast Cancer》。

关键技术方法

研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，依托京都放射肿瘤学研究组（KROSG）的11家机构，纳入2007—2018年间经病理确诊、接受根治性手术并行三维适形放疗（3D-CRT）的乳腺癌患者，排除初诊远处转移、既往胸部放疗及临床IMN转移者。主要终点为无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、乳腺癌特异性死亡率（BCM）、无远处转移生存期（DMFS）、复发模式及不良事件。采用Kaplan-Meier法估计生存，log-rank检验与Cox比例风险模型进行单因素与多因素分析，乳腺癌特异性死亡采用Fine-Gray竞争风险模型，复发模式相关因素采用logistic回归分析，所有统计检验均采用双侧检验，显著性水准设为p<0.05。

研究结果

患者人群

共纳入799例患者，中位放疗起始年龄为59岁（范围24–93岁）。多数患者（81.5%）接受50 Gy/25次分割照射，17.8%接受60 Gy/30次分割（含瘤床、切缘阳性区及锁骨上/腋淋巴结区推量）。肿瘤位于外侧占51.2%，内侧/中央占46.1%。87.5%的患者接受了新辅助或辅助化疗，其中75.2%使用了紫杉类方案。

结局

中位随访5.4年，5年DFS率为75.9%（95%CI：72.6%–78.8%），5年OS、BCM及DMFS率分别为88.3%（85.6%–90.4%）、9.7%（7.7%–12.2%）及77.1%（73.9%–80.0%）。单因素分析显示，阳性淋巴结数量增多与ER阴性疾病与更差的DFS、OS、BCM及DMFS相关；多因素分析进一步确认上述关联，并新增肿瘤内侧/中央位置及较年轻年龄为DFS与DMFS的独立不良预后因素。Fine-Gray模型同样证实阳性淋巴结数量增多（风险比[HR]=2.11，95%CI：1.50–2.98，p<0.0001）与ER阴性（HR=3.08，95%CI：1.85–5.11，p<0.0001）是BCM的显著预测因素。

复发模式

初始复发部位中，骨最常见，其次为肺与肝。初始复发概率：同侧乳腺/胸壁为3.1%，区域淋巴结为4.9%（其中IMN复发占2.1%），远处转移为22.7%。Logistic回归显示，ER阴性是乳腺/胸壁复发（比值比[OR]=3.77，95%CI：1.59–8.93，p=0.003）与区域淋巴结复发（OR=6.29，95%CI：2.51–15.8，p<0.001）的危险因素；≥4枚阳性淋巴结是区域淋巴结复发的独立危险因素（OR=13.4，95%CI：1.69–106，p=0.014）；远处转移的独立预测因素包括较年轻年龄（OR=0.98，95%CI：0.97–1.00，p=0.009）、ER阴性（OR=2.51，95%CI：1.65–3.82，p<0.001）、阳性淋巴结数量增多（OR=1.08，95%CI：1.05–1.11，p<0.001）及肿瘤内侧/中央位置（OR=1.84，95%CI：1.28–2.64，p<0.001）。因IMN复发事件数少，未行多因素分析，Fisher精确检验未显示肿瘤位置与IMN复发显著相关（p=0.127）。

治疗相关不良事件

放射性皮炎最常见，2级占13%（102例），3级占1.0%（8例）。其他不良事件包括淋巴水肿、放射性肺炎、重建乳房坏死、1例可能由替加氟-尿嘧啶引起的5级肝衰竭，以及1例放疗后8.5年发生的3级心力衰竭。

讨论与结论

当前ASTRO-ASCO-SSO指南推荐对临床或影像学证实IMN转移、肿瘤位于中央或内侧且伴腋窝淋巴结阳性的患者行IMNI。本研究结果显示，在未行IMNI的情况下，IMN复发率低，但肿瘤内侧/中央位置、ER阴性及广泛淋巴结受累患者结局显著更差，与既往KROG 0806、DBCG-IMN1/2试验结果一致，支持此类患者可能从IMNI中获益。值得注意的是，ER阴性在本研究中是贯穿多个终点的独立不良预后因素，提示除解剖学因素外，生物学特征亦应纳入IMNI患者选择考量。尽管日本临床因影像评估、复发可控性及心脏毒性顾虑常省略IMNI，但随着调强放疗与深吸气屏气等技术降低危及器官剂量，IMNI安全性已提升。本研究存在回顾性选择偏倚、治疗年代较早、系统治疗进展等局限，且无法完全排除IMN区域受到非计划照射的影响。综上，研究人员认为肿瘤内侧/中央位置、ER阴性及淋巴结广泛受累可作为筛选IMNI获益人群的参考指标，未来需进一步研究完善患者选择标准。