《CNS Drugs》：Opioid Use Disorder Treatment Gaps and Emerging Therapeutics to Address Them
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尽管目前已存在三种有效的阿片类药物使用障碍（Opioid Use Disorder, OUD）治疗药物，但已进入第三个十年的持续阿片危机仍对全球公共卫生构成挑战，因此亟需开展基础与应用研究，开发更安全、更有效的OUD药物以填补现有治疗缺口。当前OUD药物的临床
尽管目前已存在三种有效的阿片类药物使用障碍（Opioid Use Disorder, OUD）治疗药物，但已进入第三个十年的持续阿片危机仍对全球公共卫生构成挑战，因此亟需开展基础与应用研究，开发更安全、更有效的OUD药物以填补现有治疗缺口。当前OUD药物的临床应用取决于患者的阿片依赖程度：高效价内在活性μ-阿片受体（mu-opioid receptor, MOR）完全激动剂美沙酮用于重度阿片依赖患者，部分内在活性MOR激动剂丁丙诺啡用于中轻度阿片依赖患者，MOR拮抗剂纳洛酮仅用于非阿片依赖患者。因此，阿片依赖程度是当前OUD药物及候选药物临床前研究的重要考量因素。本文将在简要回顾促进临床前到临床转化的实验设计特征后，重点介绍三类候选OUD药物靶点的研究进展：（1）靶向成瘾性阿片分布与药代动力学（Pharmacokinetics, PK）的药物，如阿片靶向疫苗与单克隆抗体；（2）直接靶向MOR的药物，如新型低效能MOR激动剂或长效制剂；（3）靶向MOR后信号效应的药物，涵盖强化效应与非强化效应，如胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1）受体激动剂与多巴胺D3受体配体。最后提出未来OUD药物研发方向，以应对包含超强效MOR激动剂与非阿片掺假物的不断演变的非法阿片环境。
1 引言与持续研发OUD药物的合理性
全球阿片危机仍是重大公共卫生问题。美国12岁及以上人群OUD诊断率数年来保持稳定，约480万人患病；全球疾病负担研究显示，药物使用障碍已成为人类健康威胁增长最快的因素之一，全球年龄标准化OUD患病率为每10万人510例，美国患病率最高，其次为中东北非地区。然而有效OUD治疗的可及性严重不足，全球每100名注射吸毒者中仅18人能获得或使用阿片激动剂治疗。
目前临床可用的三种有效OUD药物分别为：高效价内在活性MOR激动剂美沙酮、部分内在活性MOR激动剂丁丙诺啡、零内在活性（即MOR拮抗剂）纳洛酮。内在活性指配体与MOR结合后引发信号转导的能力。世界卫生组织将美沙酮与丁丙诺啡列为基本药物，纳入2005年基本药物示范目录。此外，医疗场景下管控使用的二乙酰吗啡（海洛因）在治疗抵抗型OUD患者中疗效不劣于甚至优于美沙酮，其药理作用机制与美沙酮类似，均通过代谢为6-单乙酰吗啡与吗啡发挥作用。另有非阿片类药物可用于缓解阿片戒断症状，如α2-肾上腺素受体激动剂可乐定与洛非西定。现有综述已充分覆盖上述药物的临床疗效、不良反应及社会监管壁垒，本文将不再赘述，转而聚焦于临床前OUD药物研发策略，以填补现有治疗缺口。
本综述基于临床前OUD药物研发的三个核心原则，以促进结果解读与临床转化。第一，阿片依赖与戒断程度是决定阿片自我给药及药物干预效应的关键因素，这也解释了为何纳洛酮、丁丙诺啡与美沙酮的临床适用性严格取决于患者依赖程度。第二，药物自我给药程序可直接评估阿片强化效应，是候选药物评价的核心实验工具。第三，药物与非药物选择程序作为自我给药程序的亚型，可量化受试者在药物与非药物强化物之间的行为分配，是临床前OUD药物评价的更严格范式。
2 促进临床前OUD药物研发的实验设计特征
OUD属于物质使用障碍（Substance Use Disorder, SUD）的子类，核心诊断特征是患者过度将行为资源分配给成瘾性阿片的获取与使用，牺牲家庭、就业、健康等适应性非药物强化行为。因此OUD治疗的双重目标是：降低成瘾性药物维持的行为，同时促进行为重新分配到非药物替代强化物。
临床前药物自我给药程序已应用30余年评估各类SUD候选药物，研究明确了三个可提升严谨性并促进临床转化的实验设计特征。第一，候选药物诱导的自我给药下降需通过慢性或重复给药方案验证，因为所有临床OUD药物均为长期维持用药，临床前研究需匹配这一用药模式。第二，需在涵盖剂量效应曲线下降支的多个阿片剂量范围内评估药物效应，OUD临床诊断基于大剂量阿片摄入行为，评估慢性给药对全剂量效应曲线的影响，可明确治疗作用是拮抗、增敏还是抑制自我给药。第三，候选药物需表现出对药物自我给药的行为选择性，即不影响其他强化行为，可通过同步强化程序（即药物“选择”自我给药程序）实现验证。
代表性研究验证了上述设计的合理性：连续5天纳洛酮输注显著降低非阿片依赖大鼠的芬太尼vs食物选择，连续5天丁丙诺啡输注显著降低非阿片依赖大鼠的海洛因vs食物选择，每日3次重复美沙酮给药显著降低阿片依赖大鼠的芬太尼vs食物选择。三种药物均实现了阿片选择行为的下降，并将行为重新分配到食物强化物，与临床疗效一致。
3 阿片依赖在临床前OUD药物研发中的作用
上述研究中，美沙酮实验的受试大鼠为阿片依赖状态，而纳洛酮与丁丙诺啡实验的受试大鼠仅为经操作训练接触过阿片的非依赖状态（无戒断体征）。重复美沙酮给药对非阿片依赖大鼠的芬太尼或海洛因选择无抑制作用，仅在依赖状态下可降低阿片选择。相反，纳洛酮用于阿片依赖受试者不仅无法降低阿片选择，反而会因诱发 precipitated 戒断而升高阿片选择。这一差异与临床实践完全吻合：美沙酮仅用于重度依赖患者，纳洛酮仅用于非依赖或脱毒后患者，丁丙诺啡用于中轻度依赖患者（用于重度依赖患者会诱发戒断）。因此，临床前研究的首要步骤是根据目标患者群体的依赖程度确定实验模型，这是提升转化效力的关键。
4 新兴候选OUD药物方向
OUD药物研发分为三类靶点，对应阿片从外周进入中枢发挥作用的三个环节：
4.1 靶向阿片分布与药代动力学的药物
阿片靶向疫苗与单克隆抗体是该类代表。阿片疫苗由与靶阿片（如芬太尼、卡芬太尼）结构相似的半抗原偶联免疫原性蛋白与佐剂组成，通过刺激机体产生抗阿片抗体发挥作用；单克隆抗体则直接体外制备后注入体内，无需机体自身产生。无论来源如何，抗阿片抗体均存在于外周循环，与阿片结合形成复合物后无法通过血脑屏障进入中枢，从而阻断阿片与中枢MOR结合，抑制强化效应。
该类研究自20世纪70年代起步，近年因非法阿片环境从海洛因转向芬太尼、卡芬太尼等合成超强效激动剂而复苏。临床前研究显示，芬太尼疫苗在大鼠模型中可使芬太尼选择剂量效应曲线右移约22倍，效应持续至少15周；在非人灵长类模型中，芬太尼疫苗可使5只受试猴中的4只完全消除芬太尼选择，效应相当于临床剂量的纳洛酮或丁丙诺啡。人源化抗芬太尼单克隆抗体hHY6-F9可在非人灵长类中抑制芬太尼自我给药，效应持续约14天，对卡芬太尼的抑制效应可持续5周。目前一项羟考酮疫苗的I期临床试验（NCT04458545）与一项芬太尼单克隆抗体CSX-1004的安全性临床试验（NCT06005402）正在进行。
4.2 靶向阿片受体的药物
现有三种临床OUD药物均作用于MOR。纳洛酮与丁丙诺啡通过竞争性占据MOR，当占据率超过80%时可阻断成瘾阿片的强化效应；美沙酮作为高效价MOR激动剂，其治疗效应并非来自受体竞争，而是MOR后效应，且仅在依赖患者中有效。
新兴研发聚焦于填补现有药物的内在活性空白：一是研发内在活性介于纳洛酮与丁丙诺啡之间的低效能MOR激动剂，如NAQ已在非依赖大鼠中显示降低海洛因选择的效应；二是研发长效MOR配体或制剂以提升治疗依从性，如长效丁丙诺啡植入剂、长效纳洛酮制剂已获批临床，新型长效MOR拮抗剂methocinnamox在非人灵长类中可剂量依赖性地降低多种阿片的自我给药，效应持续数周；三是探索美沙酮替代制剂，如左醋美沙醇（Levacetylmethadol, LAAM）颊膜与nor-LAAM微粒体在阿片依赖大鼠中可降低芬太尼选择，但需进一步验证心脏安全性。目前除医用二乙酰吗啡外，尚无新型MOR激动剂或拮抗剂的OUD适应症临床试验。
4.3 靶向MOR后效应的药物
成瘾阿片通过激活中脑边缘多巴胺通路发挥强化效应：MOR位于腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA）GABA能中间神经元，激活后解除对多巴胺神经元的抑制，增加伏隔核多巴胺释放。因此靶向该通路下游信号是研发方向之一。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是热点方向。GLP-1受体位于VTA GABA能中间神经元，激活后可抑制VTA多巴胺神经元活动，降低芬太尼诱导的伏隔核多巴胺释放。临床前研究显示，艾塞那肽、利拉鲁肽、双重GLP-1/神经肽Y2受体激动剂GEP44、三重GLP-1/神经肽Y1&Y2受体激动剂GEP12均可急性降低阿片自我给药，但现有研究尚未充分验证慢性给药效应、剂量效应关系、行为选择性及依赖状态下的疗效。目前两项司美格鲁肽治疗OUD的临床试验（NCT06639464、NCT06548490）正在进行。
多巴胺D3受体配体是另一方向。DRD3基因多态性与OUD患病风险相关，D3部分激动剂与拮抗剂可在非依赖大鼠中降低羟考酮与海洛因自我给药，且不显著影响食物维持行为；在非依赖猴中，D3部分激动剂可降低羟考酮自我给药，但D3拮抗剂效应存在物种差异。目前仍需更多研究验证其在依赖模型中的疗效与转化潜力。
4.4 靶向非阿片受体的辅助药物
该类策略旨在通过联合用药增强现有OUD药物疗效或减轻不良反应。例如，可乐定与丁丙诺啡联用可延长人类阿片戒断后的操守时间，降低应激诱导的复吸风险。孤啡肽（Nociceptin Opioid Peptide, NOP）受体是潜在靶点，理论认为NOP受体激活可保留MOR激动剂的镇痛效应，同时降低滥用潜能与呼吸抑制风险，混合MOR/NOP激动剂cebranopadol已在疼痛治疗中显示较低的主观滥用效应，但尚未验证其对阿片自我给药的抑制作用；低效价MOR/NOP激动剂BU08028与AT-201在阿片维持大鼠模型中未显示降低阿片选择或复吸的效应。食欲素受体拮抗剂是另一方向，现有临床OUD药物常导致睡眠紊乱，食欲素受体拮抗剂suvorexant已在临床试验中改善丁丙诺啡减药期的睡眠与戒断症状，并在大鼠中降低羟考酮自我给药，但需注意其可能增强阿片诱导的呼吸抑制，目前多项suvorexant作为丁丙诺啡辅助用药的临床试验正在进行。
5 结论
现有OUD药物存在显著治疗缺口，亟需更多安全有效的治疗策略以实现精准医疗。临床前研发已从阿片分布与PK、MOR直接靶向、MOR后信号三个方向推进，覆盖早期药物发现至后期临床试验的全链条。
靶向阿片分布与PK的免疫药物已在啮齿类与非人灵长类中验证疗效，支持其临床转化潜力，但需应对非法阿片化学结构快速演变的挑战，同时明确其在依赖受试者中是否会诱发戒断。靶向MOR的新兴药物多处于早期研发阶段，除methocinnamox外均未在非人灵长类验证，且缺乏依赖状态下的疗效数据；长效丁丙诺啡制剂的研发有望更快填补现有缺口。靶向MOR后信号的研发最为活跃，GLP-1受体激动剂与食欲素受体拮抗剂已进入临床试验，短期即可产出转化证据，长期则需完善临床前研究的严谨性。整体而言，MOR后信号靶点是填补OUD治疗缺口潜力最大的方向。
6 未来方向
非法阿片环境正快速演变，超强效MOR激动剂（如芬太尼、依托尼泰衍生物）与非阿片掺假物（如甲基苯丙胺、α2受体激动剂赛拉嗪、美托咪定）的出现带来新挑战。受体理论预测纳洛酮与丁丙诺啡仍可对抗超强效阿片，但可能需要调整剂量，其与常规阿片的MOR后信号差异尚需验证。非阿片掺假物是否影响现有及新兴OUD药物的疗效，目前尚不明确。未来研究需严格遵循重复给药、全剂量效应评估、行为选择性验证三大实验设计原则，以应对不断演变的阿片危机。
