NAA50介导的SLU7稳定通过调节MAP3K3 mRNA的核输出和p38 MAPK的激活，促进了膀胱癌对顺铂的耐药性

《Cellular Oncology》：NAA50-mediated SLU7 stabilization promotes cisplatin resistance in bladder cancer via regulating MAP3K3 mRNA nuclear export and p38 MAPK activation

　　

摘要

背景

基于顺铂的化疗是肌肉浸润性膀胱癌（BLCA）的一线治疗方法，但化疗耐药性仍然是临床疗效的主要障碍。RNA结合蛋白（RBPs）调控转录后基因表达，在癌症化疗耐药性中起着越来越重要的作用；然而，剪接因子RBP SLU7在BLCA顺铂耐药性中的作用及其调控机制仍完全未知。

方法

我们分析了两个独立顺铂治疗BLCA队列（GSE87304、GSE169455）中的SLU7表达情况及其临床预后。建立了顺铂耐药的BLCA细胞系（T24-CIS、UMUC3-CIS）用于功能检测（CCK-8、qRT-PCR、Western blotting）。通过RIP-qPCR、免疫荧光（IF）、RNA-FISH、核质分离、共免疫沉淀（co-IP）和质谱（MS）验证了分子相互作用。在BLCA异种移植模型中评估了体内治疗效果。

结果

在顺铂耐药的BLCA细胞中，SLU7表达显著上调，高水平的SLU7表达独立预测了顺铂治疗患者的癌症特异性生存（CSS）和无复发生存（RFS）较差。SLU7敲低可抑制MAP3K3表达，阻断p38 MAPK通路，并恢复顺铂敏感性。从机制上讲，SLU7直接结合MAP3K3 mRNA并促进其核输出——这是一种与其典型剪接活性无关的非典型功能。质谱和共免疫沉淀实验确定NAA50为上游调节因子，它催化SLU7的N端乙酰化，防止其被泛素-蛋白酶体降解，从而维持SLU7的稳定性。用Naa50-IN-1药物抑制NAA50可破坏SLU7的稳定性，阻断MAP3K3-p38通路，并在体外和体内逆转顺铂耐药性。

结论

我们发现了一个新的NAA50–SLU7–MAP3K3–p38 MAPK调控轴，该轴驱动BLCA的顺铂耐药性。NAA50介导的N端乙酰化稳定了SLU7，进而促进MAP3K3 mRNA的核输出，激活p38 MAPK信号通路。靶向NAA50是一种有前景的治疗策略，可用于克服BLCA的顺铂耐药性，而SLU7可作为预测顺铂反应的生物标志物。