综述：血清素在脑发育中的作用：从分子通路到神经发育风险

《Cellular and Molecular Neurobiology》：The Role of Serotonin in Brain Development: From Molecular Pathways to Neurodevelopmental Risk

　　

血清素（5-羟色胺，5-HT）是一种多功能神经调质，参与从早期胚胎发生到出生后脑成熟的多个生理过程。妊娠期间，5-HT不仅对母体情绪和行为具有关键调控作用，还参与胎盘功能维持与胎儿脑发育。除经典的情绪调节功能外，5-HT作为一种发育信号，在精确时限的发育关键窗口内影响神经元增殖、迁移及突触组织。本叙述性综述整合了分子、细胞及系统层面的5-HT机制与神经发育结局之间的关联，重点阐述了母体、胎盘及胎儿的5-HT来源如何在妊娠期间与遗传、环境及药理因素动态互作。结合发育神经生物学、遗传学及精神药理学的最新进展，研究人员提出5-HT能稳态破坏是神经发育风险的共同机制，尤其在自闭症谱系障碍（ASD）中表现显著。研究进一步强调了性别依赖性5-HT能信号及其在子代差异易感性中的作用。上述结果共同表明5-HT在神经发育中的关键作用，并凸显其作为神经发育障碍生物标志物及治疗靶点的潜力。

引言

人类脑发育与功能依赖于分子、遗传及环境因素的复杂互作，其中5-HT是早期神经发育的关键调控因子。5-HT主要由脑与胃肠道合成，可调控从胚胎脑形成到出生后成熟的多个关键过程。中枢5-HT能神经元是中枢神经系统最早成熟的神经元群之一，尽管其在全脑神经元中占比较低，但其投射广泛分布于脑与脊髓各区域，凸显其在早期神经发育中的重要性。前额叶皮层与海马是5-HT能调控的主要靶区，二者参与高级认知、情绪及社会过程，且在发育过程中对5-HT信号改变高度敏感，与神经发育障碍的病理生理密切相关。5-HT能信号在早期脑发育敏感期的破坏会增加神经发育障碍风险，如自闭症谱系障碍、脆性X综合征及注意缺陷多动障碍。此类疾病病因复杂，由遗传易感性与环境暴露交互作用导致，症状重叠率高、共病普遍，给精准诊断与有效干预带来挑战。尽管起病于儿童期，神经发育障碍的影响可持续至成年，导致学习、沟通及社会功能长期受损，因此阐明其机制并开发治疗策略具有重要紧迫性。本综述系统讨论了5-HT在神经元功能中的多样作用，并解析5-HT能信号异常如何参与多种神经发育障碍的发生发展。

血清素：神经元多样功能中的关键神经递质

5-HT是一种单胺类神经递质，参与情绪、记忆、学习、认知、睡眠调节及奖赏加工等生理与行为过程。其合成与代谢包含一系列明确步骤：约90%的5-HT在外周神经系统合成，主要位于胃肠道的肠嗜铬细胞与肠神经元；仅约10%在中枢神经系统合成，源于脑干背侧与正中缝核的5-HT能神经元。中枢与外周5-HT合成分别由限速酶色氨酸羟化酶（TPH）的两个亚型介导：TPH1主要在外周组织表达，TPH2主要在脑干5-HT能神经元表达。传统观点认为5-HT无法穿过血脑屏障，中枢与外周5-HT信号功能独立；但部分实验证据表明二者存在更复杂的相互作用——例如静脉给予5-HT前体5-羟色氨酸（5-HTP）后，脑与血液中5-HT水平同步升高，且该效应可被选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）阻断，提示存在转运体介导的5-HT从脑向循环的外排过程，但不支持外周5-HT进入脑实质。口服色氨酸与5-HTP可增加脑内5-HT水平，因二者可穿过血脑屏障，允许外周调控影响中枢5-HT合成。摄入的色氨酸超过95%通过犬尿氨酸通路代谢，生成多种可调节神经元兴奋性与神经传递的神经活性代谢物，该通路亦可能影响脑内5-HT动态。

5-HT通过多种受体亚型发挥发育效应，依据胞内信号通路可分为三类：Gi/o偶联受体（包括5-HT_1A与5-HT_1B）通常抑制腺苷酸环化酶活性、降低神经元兴奋性，发育早期参与轴突导向、突触精细化及神经元活动调控，成年后主要调节突触传递与情绪学习；Gq/11偶联受体（包括5-HT_2A、5-HT_2B与5-HT_2C）激活磷脂酶C信号通路，产生IP3与DAG，介导细胞骨架重塑、基因表达及神经元与胶质细胞功能调节，发育期驱动重塑，出生后阶段如5-HT_2B调节小胶质细胞过程动力学与突触修剪，成年后聚焦胶质调节、神经元可塑性与神经炎症；Gs偶联受体（包括5-HT₄、5-HT₆与5-HT₇）刺激cAMP生成，与神经元分化、突触可塑性及认知过程相关，发育后期与成熟脑中作用显著，如5-HT₄支持神经发生与神经元存活，5-HT₆辅助海马可塑性，5-HT₇通过Rho GTP酶增强树突棘密度与突触联系。上述受体在成年脑中仍发挥作用，但功能从发育期的神经环路引导转变为成熟神经网络中的突触传递、可塑性与行为调控。突触间隙5-HT浓度由5-HT再摄取转运体（SERT）严格调控，SERT将胞外5-HT回收至突触前末梢，终止其效应，是突触5-HT水平降低相关精神疾病（如重度抑郁症）的关键治疗靶点。5-HT能投射起源于脑干缝核，广泛支配多个脑区，前额叶皮层为其密集投射区。5-HT通过不同受体对皮层神经元活动产生异质性效应，例如通过5-HT_1A受体使锥体神经元超极化，或通过5-HT_2A受体使其去极化，且效应具有细胞类型与投射类型特异性，体现精确的环路水平调控。5-HT能神经元高度适应激素与环境信号，可通过调节星形胶质细胞来源蛋白促进自身生长，并存在从靶区到缝核的双向反馈调控，凸显5-HT能系统在维持神经组织稳定性与适应性中的核心作用。

血清素与脑发育

母体与胎盘来源的血清素

发育早期，在胎儿5-HT能系统成熟前，母体与胎盘来源对发育脑的5-HT能信号贡献显著。胎盘可高效合成5-HT，母体子宫动脉给予色氨酸后，胚胎脐静脉可检测到新生5-HT。近期研究显示，人胎盘通过有机阳离子转运体3（OCT3）主动清除胎儿5-HT，经单胺氧化酶A（MAO-A）代谢为5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），并通过多药耐药相关蛋白2（MRP2）转运至母体循环，表明胎盘对5-HT的清除与合成同样是其维持胎胎盘单位5-HT能平衡的重要机制，且可受抗抑郁药暴露等因素影响。胎盘5-HT还可产生表观遗传效应，通过组蛋白血清酰化修饰动态调控胎盘发育相关基因表达，影响代谢与神经发育通路；SERT缺失会降低全基因组H3血清酰化水平，并破坏胚胎脑区神经发育基因网络。也有研究质疑胎盘合成5-HT的能力，认为胎盘5-HT源于摄取而非局部合成，因人类与小鼠胎盘滋养层组织未检测到TPH表达，母体5-HT可能通过SERT或缝隙连接从母血转运至胎儿；近期研究进一步证实，母体5-HT通过SERT主动转运入人细胞滋养层，在核内富集并促进组蛋白H3谷氨酰胺-5血清酰化，该表观遗传修饰可调控基因表达与细胞滋养层分化，不依赖局部5-HT合成。

血清素与胚胎脑发育

胎儿5-HT能系统在胚胎发生早期开始发育。人类妊娠5~6周即可在延髓、脑桥及脊髓检测到5-HT，提示其参与脑发育最早期阶段。5-HT能神经元始于后脑形成，向端脑投射，妊娠约10周轴突延伸至大脑皮层，13周达最吻端区域；妊娠15周左右，5-HT能胞体聚集形成脑干缝核，成为中枢5-HT合成的主要部位。胚胎期5-HT在神经元增殖、迁移及轴突布线等关键神经发育过程中发挥核心作用。TPH-1与TPH-2双敲除小鼠模型显示，5-HT缺乏会导致大脑皮层上层成熟延迟与体重降低。5-HT可剂量依赖且可逆地抑制皮层中间神经元迁移，SERT敲除小鼠因胞外5-HT水平升高，表现为中间神经元分布异常，机制为皮层中间神经元表达5-HT₆受体，其激活抑制迁移，药理阻断可逆转该效应。5-HT还参与丘脑皮质轴突导向，通过激活5-HT_1B与5-HT_1D受体调节丘脑皮质轴突对轴突导向蛋白netrin-1的敏感性，确保轴突精准靶向皮层特定区域、建立功能性神经环路。

血清素与出生后脑发育

5-HT从产前持续调控出生后神经环路的发育可塑性。离子型5-HT₃受体在调控GABA能中间神经元中起关键作用，后者是控制该时期神经元兴奋性的核心。除神经元效应外，5-HT还调节脑内主要免疫细胞小胶质细胞的活性；出生后早期（出生至生后30天）条件性敲除小胶质细胞5-HT_2B受体，会破坏神经环路形成，导致成年后出现多动、社交互动缺陷与灵活性下降等行为异常，且敲除时机晚于生后30天则无此效应，提示存在调控社会与适应性行为发育的关键窗口。早期饮食暴露与肠道菌群组成可塑造出生后5-HT信号，影响脑发育与神经发育结局：产后大鼠模型中，母体热量限制或高脂/高果糖饮食会以性别特异性方式改变子代脑5-HT水平与SERT表达，如高脂/高果糖暴露使雄性子代生后2天脑5-HT降低约32%，雌性不受影响，而生后21天雌性降低约40%，仅雄性轻微变化；宫内生长受限子代在相同饮食下5-HT升高，伴雌性SERT表达降低约28%。此类改变与肠道菌群移位密切相关，临床研究显示ASD儿童存在年龄依赖性肠道菌群失调，提示早期肠道微生态失衡可能通过调控5-HT信号参与神经发育结局。出生后早期5-HT还持续调节丘脑皮质轴突成熟，过量5-HT会破坏丘脑皮质轴突的活动依赖性精细化，阻碍桶状皮层形成，该效应可被突触前5-HT_1B受体缺失挽救；SERT敲除大鼠过量5-HT会改变桶状皮层结构、降低第四层神经元柱内组织，损害丘脑皮质投射精度，导致第五层神经元异常整合入皮层环路。人类胎儿研究显示，妊娠21~32周丘脑多个核团已动态表达5-HT_2A、5-HT_2C、5-HT_1A与5-HT₄等多种受体，提示5-HT参与人类丘脑成熟与连接形成，该时期5-HT能信号破坏可能增加神经精神障碍易感性。此外，5-HT可通过自分泌机制调控自身环路发育：发育期脑5-HT水平改变会引起缝核投射的区域特异性变化，如海马5-HT能纤维密度降低、伏隔核与海马纤维密度升高，并伴随脑源性神经营养因子（BDNF）表达改变，提示存在代偿性神经营养机制；出生后早期抑制5-HT合成会导致短期识别记忆受损、焦虑样行为与痛觉过敏增加，且雌性更显著，同时伴随海马与前额叶皮层BDNF水平降低，表明5-HT对自身环路的调控具有情境依赖性，且与神经营养信号通路交互作用，共同塑造长期行为结局。综上，5-HT在出生后神经发育中具有多面性功能，包括调控神经环路形成、突触可塑性与区域特异性支配，其在发育敏感期的破坏可能导致脑功能长期改变，增加神经发育障碍易感性。

5-HT能系统在神经发育障碍中的作用

神经发育障碍具有重叠的行为表型，包括ASD的社会交往与沟通缺陷、FXS的认知损害与感觉过敏、ADHD的注意缺陷与多动。多种动物模型（遗传与药理模型）已证实5-HT能系统失调与上述疾病相关，5-HT失衡会损害轴突导向与突触精细化，为靶向治疗提供依据。

自闭症谱系障碍（ASD）

ASD以社会沟通缺陷及限制性兴趣与重复行为为特征，全球患病率约为1/31，男性约为女性的4倍，但该差异可能受诊断偏倚影响。1961年首次发现ASD患儿全血5-HT水平升高，约30%的ASD个体存在高血清素血症，提示5-HT调控异常参与神经发育过程。ASD患者色氨酸及其下游代谢物存在年龄依赖性改变：儿童期血清犬尿氨酸与犬尿酸水平升高，成年期色氨酸与犬尿酸水平低于一级亲属与健康对照；ASD淋巴母细胞系以色氨酸为唯一能量来源时NADH生成减少，提示5-HT与犬尿酸生成受损。肠道菌群失调可改变色氨酸代谢流向神经活性代谢物，进而影响中枢功能。产前与产后5-HT信号破坏会损害海马神经发生，如产前脂多糖暴露增加成年雌鼠海马SERT表达、降低神经发生；出生后早期色氨酸限制导致的5-HT缺乏会降低前额叶皮层、海马与脑干5-HT水平，伴随焦虑抑郁样行为、齿状回神经发生受损、海马神经元树突萎缩与树突棘密度降低。ASD脑生长轨迹异常，表现为早期脑过度生长、后期发育减缓，杏仁核与海马等边缘区结构改变在1岁内即可检测到，提示5-HT信号异常可能通过损害海马神经发生参与ASD脑发育异常。孕期母体SSRI使用是否增加ASD风险仍存在争议：部分研究显示产前SSRI暴露与男孩ASD及发育迟缓风险升高相关，且暴露时机（第二、三季度）是关键因素；但也有研究指出，母亲本身的精神疾病而非SSRI暴露是主要风险因素，提示需区分药物效应与母体精神病理因素的贡献。遗传研究进一步支持5-HT通路变异参与ASD风险：溶质载体家族6成员4（SLC6A4）基因编码5-HT转运体，其变异与ASD及刻板强迫行为相关，且呈男性偏倚传递；母体Slc6a4杂合突变联合产前应激会钝化胚胎基因表达、miRNA与甲基化反应，导致焦虑、重复行为、社交异常等ASD样表型；中枢5-HT合成关键酶TPH2敲除小鼠表现出社交互动缺陷、交流减少、重复行为增加、发育里程碑延迟及新生儿母体气味偏好降低，且存在性别差异，雌性攻击行为增加，雄性交配样行为与强迫行为增加。发育调控因子Engrailed-2（EN2）与ASD易感相关，En2敲除小鼠海马与前额叶皮层5-HT水平降低，小脑5-HT水平早期降低、后期持续升高，呈现区域与年龄依赖性改变；携带ASD相关EN2单倍型的ASD患者尸检显示小脑EN2 mRNA表达升高，邻近5-HT受体基因HTR5A与发育调控基因SHH表达改变，提示EN2信号异常可能通过调控5-HT能系统发育参与ASD特定亚型。多种5-HT受体亚型参与ASD病理生理：5-HT_3A受体缺失小鼠表现出社交缺陷与恐惧记忆改变，同时癫痫易感性降低，提示受体功能的复杂性；5-HT₃受体缺失通过增强NMDA受体活性、提高小清蛋白阳性中间神经元兴奋性，导致锥体神经元GABA能输入过度、兴奋/抑制比降低；15q重复ASD模型小鼠前额叶皮层微环路谷氨酸能突触长时程增强增强，快速放电中间神经元受5-HT2受体组成性激活调控，提示5-HT能信号在微环路水平调节兴奋/抑制平衡。果蝇模型中5-HT_2B受体调控社交距离与重复行为；人类ASD男性成年患者5-HT₄受体启动子低甲基化，可能作为风险生物标志物；神经典型男性后壳核5-HT_1A受体结合与灰质体积及特定社交行为相关，而ASD男性该关联消失，提示ASD中5-HT能信号、脑结构与社交行为的耦合被破坏。目前ASD的5-HT靶向药物治疗（如抗精神病药与SSRI）疗效有限，仅能部分缓解焦虑与共病症状，亟需开发更精准的受体特异性干预策略。

脆性X综合征（FXS）

FXS由X染色体上脆性X信使核糖核蛋白1（FMR1）基因三核苷酸重复扩增导致，男性受累为主，表现为特征性面容、智力障碍、语言发育迟缓及ASD样行为。FMR1编码的脆性X智力低下蛋白（FMRP）在脑内广泛表达，发育早期缺失会破坏突触连接动态调控。5-HT₇受体激活可降低Fmr1敲除小鼠海马过度激活的代谢型谷氨酸受体介导的长时程抑制（mGluR-LTD），恢复正常行为，且该效应依赖周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）信号，Cdk5抑制会阻断5-HT₇受体对mGluR-LTD的逆转作用。但部分5-HT能化合物（如N,N-二丙基色胺）的抗癫痫效应不依赖经典5-HT受体，提示FXS病理生理存在5-HT能与非5-HT能通路的交叉。临床中SSRI类药物可用于缓解FXS患者的焦虑症状，但可能引发激越与攻击行为，5-HT₇受体靶向治疗的临床转化仍需进一步验证。

注意缺陷多动障碍（ADHD）

ADHD以注意缺陷、多动与冲动为核心特征，约60%患者症状持续至成年。1971年首次提出ADHD的5-HT假说，发现患儿血清5-HT水平降低，后续研究进一步证实该现象。遗传研究显示ADHD患者SERT结合能力降低25%，冲动性与5-HT调控基因相关；5-HT_2A受体基因（HTR2A）452Tyr变异在ADHD儿童中过度传递，5-HT_1B受体基因（HTR1B）C861等位与SLC6A4基因STin2.12等位存在母系优先传递，且二者存在基因-基因交互作用；TPH2基因多态性与反应抑制缺陷及前额叶皮层功能改变相关，Htr1b基因敲除小鼠冲动行为增加，成年恢复5-HT_1B受体表达可逆转该表型，但5-HT_2A受体基因多态性与ADHD的关联尚未得到一致证实。目前ADHD一线治疗药物以靶向儿茶酚胺通路为主，SSRI仅用于共病焦虑等症状管理，对核心症状疗效有限，未来需进一步明确5-HT靶向治疗对特定ADHD表型的潜在获益。

结论

5-HT通过调控突触可塑性、神经发生及兴奋/抑制平衡，在脑发育中发挥核心作用，其稳态破坏参与ASD、FXS与ADHD等多种神经发育障碍。ASD中5-HT信号异常与受体功能失调关联显著，5-HT_2B、5-HT₄与5-HT_1A等亚型为潜在治疗靶点；FXS中5-HT₇受体激活可恢复突触可塑性；ADHD中5-HT的作用证据相对异质，但仍提示其参与疾病病理。5-HT失调的效应高度依赖发育时序：母体与胎盘信号异常可影响胎儿脑发育，胚胎与产后期紊乱则干扰环路形成与突触精细化。当前研究多基于动物模型，未来需结合纵向人类研究与机制探索，明确5-HT信号的阶段特异性作用，鉴定可靠生物标志物与关键干预窗口，推动相关治疗策略的临床转化。