结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2025年版）

《Clinical Cancer Bulletin》：Chinese guidelines for the diagnosis and comprehensive treatment of colorectal liver metastasis (2025 Edition)

　　

肝脏是结直肠癌血行转移的主要靶器官，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis, CRLM）是其治疗中的重点和难点之一。为提高CRLM的诊断和综合治疗水平，指南制定小组总结了国内外先进经验和最新成果，再次修订并更新了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2025年版）》，以持续为该领域的临床实践提供指导和参考。 肝脏是结直肠癌血行转移最常见的部位。CRLM是结直肠癌管理中的关键挑战和焦点之一。约15%–25%的结直肠癌患者在初诊时即存在同时性肝转移，另有15%–25%在原发性肿瘤根治性切除后会发展为异时性肝转移。至关重要的是，绝大多数（80%–90%）CRLM最初是无法达到治愈性R0切除的。肝转移也是结直肠癌患者的主要死亡原因。未治疗的CRLM患者中位生存期仅为6.9个月，不可切除疾病患者的5年生存率低于5%。相反，完全切除肝转移灶（或达到“无疾病证据（no evidence of disease, NED）”状态）的患者中位生存期为35–60个月，5年总生存（overall survival, OS）率为40%–57%。研究表明，一部分初始不可切除的肝转移患者在系统治疗后可转化为可切除状态或达到NED。因此，对CRLM患者进行多学科团队（multidisciplinary team, MDT）综合评估、个性化目标设定和实施适当的多模式治疗至关重要。此方法旨在预防肝转移的发生，提高肝转移灶手术切除率，并提升5年生存率。 为了加强CRLM的诊断和综合治疗能力，多个权威学术组织于2008年共同发起起草了?《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》，旨在指导该领域的临床实践。该指南随后于2010年和2013年进行了修订。2016年至2023年间，与更广泛的学会合作进行了多轮更新。2025年，指南再次修订，结合了先进的国际国内经验以及该领域的最新发展。 本指南中关于结直肠癌肝转移的诊断、预防、手术管理及其他综合治疗的推荐意见，应由医院根据其具体情况应用。全文使用的推荐等级和循证医学证据分类级别定义遵循牛津循证医学中心证据等级。

研究背景：

结直肠癌（colorectal cancer）是我国常见的恶性肿瘤之一，肝脏是其血行转移的最主要靶器官，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis, CRLM）的发生率高达15%–25%（同时性）甚至更高（异时性），且约80%–90%的患者在初诊时即表现为初始不可切除状态。CRLM是导致结直肠癌患者死亡的首要原因，未经治疗的中位生存期仅6.9个月，5年生存率不足5%；而通过手术完全切除转移灶或达到无疾病证据（no evidence of disease, NED）状态的患者，中位生存期可提升至35–60个月，5年总生存（overall survival, OS）率可达40%–57%。目前临床面临的主要问题包括：初始不可切除比例高、术后复发率高、分子分型指导下的精准治疗策略尚不统一、局部与系统治疗的联合模式需进一步规范等。因此，研究人员开展了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2025年版）》的修订工作，旨在汇总国内外最新循证医学证据与临床先进经验，为临床医生提供标准化、精准化、个体化的诊疗参考，最终改善患者预后。该论文作为指南性文件，发表在《Clinical Cancer Bulletin》。

关键技术方法：

本研究并非基础实验或单一临床试验，而是基于循证医学（Evidence-Based Medicine, EBM）的指南修订工作。研究人员通过系统检索国内外数据库（如PubMed、Embase、Cochrane Library及CNKI、万fang等）中截至2024年的相关随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、荟萃分析（meta-analysis）、大样本回顾性队列研究及共识声明，依据牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine）证据等级标准进行文献质量评价与分级，并由多学科专家组成指南制定小组，经过多轮德尔菲法（Delphi method）讨论与投票，形成最终的推荐意见与临床路径。

研究结果：

1. 1.
   CRLM的诊断与随访（Diagnosis and follow-up of CRLM）
   研究人员定义了同时性肝转移（初诊或确诊时存在）与异时性肝转移（根治术后发生）。对于确诊结直肠癌患者，推荐常规行肝脏超声和腹部增强CT筛查，高度怀疑但未确诊者可加行血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）、超声造影及肝脏增强MRI（magnetic resonance imaging），尤其是肝细胞特异性造影剂增强MRI对<1 cm病灶检出率更高。不常规推荐PET-CT/PET-MRI，必要时可用。不推荐常规对可切除转移灶行经皮穿刺活检。术中必须探查肝脏，可疑结节可行术中超声或活检。根治术后随访：前2年每3–6个月查病史、体检、超声及肿瘤标志物（CEA、CA19-9），之后每6个月至5年；Ⅱ/Ⅲ期患者建议每年行胸/腹/盆增强CT共3–5年。肠镜：术后1年内必查，异常者1年内复查，无异常者3年复查，以后每5年一次；术前因梗阻未完成者，术后3–6个月内完成。NED后随访：每3个月查肿瘤标志物2年，后每6个月至5年；每3个月行腹/盆增强CT或肝脏MRI 2年，后每6–12个月至5年。基因分型：所有患者行错配修复（mismatch repair, MMR）/微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）检测（金标准为PCR毛细管电泳或免疫组化IHC，一致率>90%），所有CRLM患者行RAS（KRAS/NRAS外显子2/3/4）及BRAF V600E突变检测，HER2检测用于后线治疗决策；NGS可用于TMB、POLE/POLD1、NTRK、RET、c-MET等检测；原发灶与转移灶基因高度一致，无法获取组织时可考虑液态活检（ctDNA）。ctDNA-MRD评估尚待高级别证据支持。
2. 2.
   CRLM的预防（Prevention of CRLM）
   强调原发性结直肠癌的规范化根治性切除（结肠癌遵循全结肠系膜切除术CME，直肠癌中低位遵循全直肠系膜切除术TME）是预防肝转移最有效策略。对于无转移的中高位直肠癌（pMMR/MSS/MSI-L），推荐术前放疗/放化疗/化疗（T₃及以上或N+）；dMMR/MSI-H可考虑免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）新辅助治疗后“观察等待”。结肠癌新辅助证据尚不充分，可考虑肝动脉及区域动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC）以降低肝转移风险（非常规推荐）。术中门静脉/腹腔化疗及术后辅助化疗：Ⅲ期结肠癌推荐3–6个月FOLFOX/CapeOX/5-FU/LV或卡培他滨单药（1a，A）；Ⅱ期pMMR高危者参照Ⅲ期，低危可观察；Ⅱ期dMMR无论危险度均可观察，T₄争议。未行术前放化疗的T₃+低位直肠癌推荐术后辅助放化疗/化疗。
3. 3.
   MDT在CRLM诊治中的作用（Role of the MDT in the diagnosis and management of CRLM）
   研究人员推荐所有CRLM患者均应采用MDT模式（1a，A），成员包括结直肠/胃肠外科、肝胆外科、肿瘤内科、放疗科、介入科、影像、病理等。MDT基于体能、年龄、器官功能、合并症及分子病理制定个体化目标与方案。一般状况差者予单药/低剂量双药或最佳支持治疗；适合强化治疗者按目标分层：初始可R0切除且难度低、生物学行为佳者，目标为治愈，可考虑新辅助/辅助；技术上可行但难度高者，积极联合消融/放疗以达到NED；初始不可切除但有转化潜力者，行转化治疗（系统治疗±HAIC±局部治疗）；dMMR/MSI-H首选ICI；pMMR同步转移伴原发灶出血/梗阻/穿孔者，先切除原发灶再行系统治疗，每6–8周评估，可切除时手术；无上述症状者先系统治疗，评估后手术（同时/分期/“肝优先”）。异时性不可NED者：一线双药/三药±靶向/HAIC，12个月内用过奥沙利铂者可用FOLFIRI，>12个月仍可用FOLFOX/CapeOX，每6–8周评估。始终不可切除但适合强化治疗者，目标为疾病控制，行联合治疗；原发灶切除与否由MDT定。
4. 4.
   CRLM的手术及其他局部毁损治疗（Surgery and other local ablative treatments for CRLM）
   手术完全切除仍是潜在治愈的最佳方法。可切除判定：原发灶可/已根治；转移灶可R0切除且保留足够功能性肝组织（未来肝残余量FLR≥30%–40%，可借助3D CT容积、吲哚菁绿ICG、3D数字成像评估）；全身状况允许，无不可消融的肝外转移或仅有可处理肺结节。目前<1 cm切缘、可切除肝门淋巴结转移、可切除肝外（肺/腹膜）转移也视为可切除。禁忌：原发灶不可根治；肝外转移不可局部治疗；预期FLR不足；不能耐受手术。同时性转移：低复杂度原发灶+周边/单侧少量肝转移+切除体积<60%+可处理肝门/腹膜/远处转移者，推荐同时性切除；急诊不推荐同时性。不符合者行分期切除（先原发灶，4–6周后肝转移灶；若先系统治疗则可延至3个月；异时性可切除者首选分期肝切除）。“肝优先”证据显示与分期相当。异时性肝转移：无局部复发、可R0且切除量<70%（非肝硬化），推荐手术，必要时新辅助。诊断需至少两种影像（超声/增强超声、CT、增强MRI），必要时PET评估范围。手术方式：至少保留一支肝静脉，同步切除FLR≥40%、异时性≥30%，切缘>1 mm；大范围单侧可行半肝切除；术中超声探查隐匿病灶；微创比例增加；需FLR不足者可门静脉栓塞（portal vein embolization, PVE）/结扎诱导肥大（通常FLR<30%，30%–40%且化疗后肝损也可）；联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS）仅精选患者；放射学同时门脉-肝静脉栓塞（RASPE）/肝静脉剥夺（LVD）可促进FLR肥大且安全；⁹⁰Y微球选择性内放射治疗（selective internal radiotherapy, SIRT）可控制肿瘤并促进FLR肥大；多模式不可NED者，谨慎考虑肝移植+系统治疗。复发肝/肝外（肺/腹膜）转移，若条件许可可考虑再切除/局部治疗。局部毁损：射频消融（radiofrequency ablation, RFA）用于≤3 cm、≤5个，不完全切除的补充或不可手术者的替代；微波消融（microwave ablation, MWA）用于≤5 cm，近大血管更佳；立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）用于≤3个且最大≤6 cm，≤3 cm时局部控制媲美RFA，>3 cm优于RFA。
5. 5.
   可达到NED的CRLM的新辅助与辅助治疗（Neoadjuvant and adjuvant therapy for CRLM amenable to NED）
   新辅助意义：观察是否新发转移避免不必要手术；提高R0机会与FLR；了解化疗敏感性以指导术后；疗效预后价值；新辅助+辅助可能改善治愈性切除者预后。需注意：化疗性肝损伤（奥沙利铂致窦性阻塞综合征，伊立替康致脂肪变/脂肪性肝炎）可增加术后并发症；影像“消失”病灶应术中积极探查（如造影增强术中超声），证实残留应切除，完全退缩且无法定位者谨慎；可能进展致无法NED。同时性CRLM无出血/梗阻/穿孔者，除技术上易切且无不良预后因素（如临床风险评分CRS<3）外，可考虑新辅助；大转移、多发、原发灶疑淋巴结受累者尤其推荐。dMMR/MSI-H首选ICI新辅助；pMMR/MSS/MSI-L可用FOLFOX/FOLFIRI/CapeOX/FOLFOXIRI±靶向，HAIC可联合。新辅助一般不超6周期（1a，A），2–3个月内完成并手术。异时性：dMMR/MSI-H首选ICI新辅助；pMMR未化疗或>12个月前停化疗者，2–3个月新辅助（2a，B）；12个月内化疗者新辅助获益有限，可直接切除后辅助，或换药/加HAIC。辅助：虽高级别证据有限，但一般推荐根治性肝转移切除后辅助化疗，尤其未行新辅助/围手术期者；围手术期总化疗时长建议不超6个月（2c，B）；若有效新辅助HAIC，术后可联合系统辅助+HAIC；有效新辅助（含靶向）后，若无禁忌优先同方案辅助。
6. 6.
   不可达到NED的CRLM的综合治疗（Comprehensive treatment of CRLM not amenable to NED）
   包括系统化疗、HAIC、分子靶向、ICI及局部治疗（消融、无水乙醇、放疗等），依据疾病与全身状况选择。部分初始不可NED者经转化治疗（系统联合HAIC、靶向等）可转为可切除/NED，术后5年OS与初始可切除者相当，推荐积极诱导。始终不可NED者，综合治疗仍可延长OS、延缓进展、改善生活质量，积极MDT仍有重要价值。dMMR/MSI-H：一线首选ICI（如帕博利珠单抗，或纳武利尤单抗+伊匹木单抗），后线未用过ICI者优先ICI。pMMR/MSS/MSI-L：初始化疗：潜在可切除者的转化治疗至关重要，早期肿瘤缩小（early tumor shrinkage, ETS）是重要预后指标；5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂和/或伊立替康是一线选择，加靶向可提高转化率（1b，A）：加贝伐珠单抗可行；RAS野生型加西妥昔单抗可行，抗EGFR疗效可能与原发灶部位有关（左半优于抗-VEGF，右半OS可能劣于抗-VEGF）。三药FOLFOXIRI转化率较高，可选于合适患者但毒性大；加贝伐珠单抗的三药有一定证据；加抗-EGFR的三药较双药+抗-EGFR未显著提升转化率且毒性大。BRAF V600E预后差，初始可用三药+抗-VEGF，或BRAF抑制剂+抗-EGFR±MEK抑制剂，或BRAF抑制剂+伊立替康+抗-EGFR。不可NED者的一线也可用双药±靶向（2b，B），三药毒性大且地位未明。维持治疗：诱导后缓解/稳定仍不可R0时，可考虑低毒单药（5-FU/LV或卡培他滨±贝伐珠单抗）或贝伐珠单抗单药，或治疗间歇（2b，B）。进展后换线：初始FOLFOX/CapeOX±靶向者进展可用FOLFIRI/mXELIRI±靶向；初始FOLFIRI±靶向者进展可用FOLFOX/CapeOX±靶向；二次进展可用曲氟尿苷/替匹嘧啶（trifluridine/tipiracil, TAS-102）±贝伐珠单抗、瑞戈非尼（regorafenib）、呋喹替尼（fruquintinib）或西妥昔单抗（RAS野生型未用过抗-EGFR者），或最佳支持治疗（2a，B）。5-FU/LV±靶向进展后换双药±靶向，再进展可用上述后线药物（3b，B）。三线失败无标准治疗：BRAF V600E可用BRAF+抗-EGFR±MEK/三药+抗-EGFR+BRAF等（未常规推荐，建议临床试验）；HER2阳性可用抗-HER2；KRAS G12C可用KRAS G12C抑制剂+西妥昔单抗（未常规推荐，建议临床试验）。联合治疗：以肝转移为主、全身治疗反应有限/不耐受/高瘤荷者，可联合HAIC、经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）、药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）或⁹⁰Y-SIRT，可能延长PFS/OS，但不优于系统化疗单独。局部毁损：依据病灶、目标、并发症、患者因素选，由MDT结合患者意愿定。无水乙醇注射、放射性粒子、中医仅作为综合治疗一部分，不单独推荐。

讨论与结论：

研究人员在指南中系统梳理了CRLM诊疗全流程，强调：肝脏是结直肠癌血行转移最主要靶器官，CRLM是重要的临床难题；通过规范化原发灶治疗可有效预防部分肝转移；MDT个体化评估与治疗目标设定是核心模式；基于MMR/MSI、RAS、BRAF、HER2等分子分型指导免疫、靶向及化疗选择是实现精准治疗的关键；初始可R0切除者应在保证安全前提下追求治愈（手术±局部毁损±围手术期治疗），初始不可切除者应积极行转化治疗（系统治疗±HAIC±局部治疗），部分可转为可切除/NED从而改善长期生存；不可NED者应以疾病控制、延长生存与改善生活质量为目标，综合运用系统治疗与适当局部治疗；随访与复发后再干预同样需规范。该2025版指南整合了国内外新证据与新技术（如免疫检查点抑制剂、肝移植、⁹⁰Y-SIRT、SBRT、液态活检ctDNA等），内容详实、可操作性强，旨在为临床医生提供实用循证参考，推动CRLM诊疗的规范化与精准化，最终改善患者预后。